本研究首先通过调控哺乳期每窝幼鼠数量建立了幼年期过度喂养小鼠模型，并进行了系统性的跨生命周期追踪。结果发现，幼年期营养过剩可显著加速老年期肌少症的发生发展，表现为肌肉质量和功能下降，并伴随寿命缩短及系统性代谢紊乱。这一结果提示，衰老相关肌少症并非仅由老年阶段的不良因素所驱动，其病理基础可能在生命早期即已形成。

进一步研究通过肠道微生物群失调在这一过程中具有重要的因果介导作用。结合16S rRNA测序、粪菌移植以及简化微生物群落定植等实验发现，老年期过度喂养小鼠肠道菌群结构发生了显著的改变，嗜黏蛋白阿克曼菌（A. muciniphila）的减少为突出表现。围绕这一关键菌群变化，本研究综合运用单细胞转录组学与肠道类器官模型从上游宿主环境进行追溯，发现幼年期营养过剩可长期损害肠道黏液屏障稳态，伴随肠上皮谱系分化失衡、Notch信号持续激活及杯状细胞谷氨酰胺代谢受损，造成肠道黏液层出现持续性缺陷，从而彻底削弱了A. muciniphila的定植生态位。上述结果提示，生命早期营养暴露通过扰动肠道黏膜环境和关键菌群建立，程序化地影响了晚年小鼠的骨骼肌退化。

在下游分子机制层面，结合转录组学、代谢组学、线粒体功能分析及基因敲降等体内外实验，本研究发现肠道菌群A. muciniphila的减少导致微生物来源的代谢物（尤其是乙酸）水平下降，进而抑制了骨骼肌的GPR43受体信号通路，诱发骨骼肌线粒体结构与功能障碍，而补充A. muciniphila或乙酸均可有效改善肌肉的线粒体功能及肌少症表型。

综上所述，本研究揭示了肌少症具有重要的生命早期发育起源，阐明了幼年期营养过剩通过诱导肠道发育编程异常、黏液屏障缺陷、A. muciniphila耗竭及乙酸缺乏，最终导致骨骼肌线粒体功能障碍这一级联病理机制，阐明了肠道菌群紊乱在早期营养编程加速衰老相关肌少症中的重要作用。这些新发现从生命全程视角深化了对肌少症发病机制的理解，也为靶向肠道微生态及其代谢物与器官间通讯的干预策略提供了重要理论依据。

上海交通大学医学院附属新华医院与上海药物所联合培养博士生宋叶雨、上海药物所与南京中医药大学联合培养博士生徐静宜、上海科技大学博士生赵静杰为本文的共同第一作者。上海药物所谢岑研究员、刘雅萌副研究员，上海交通大学医学院附属新华医院范建高教授和浙江大学医学院孟卓贤教授为本文的共同通信作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-78216-2