研究进展 | 张立婷/周丹：间充质干细胞源外泌体：代谢相关脂肪性肝病的新希望_

研究进展 | 张立婷/周丹：间充质干细胞源外泌体：代谢相关脂肪性肝病的新希望

发布时间：2026-09-07

引用本文

周丹,高晓琴,张立婷. 间充质干细胞源外泌体：代谢相关脂肪性肝病的新希望[J]. 中华肝脏病杂志,2026,34(08)：811-816.DOI:10.3760/cma.j.cn501113-20250827-00350.

通信作者：

张立婷，兰州大学第一医院肝病科

专家简介

张立婷教授

博士、主任医师、兰州大学教授、硕士研究生导师
兰州大学第一医院副院长兼东岗院区院长；兰州大学第一医院肝病中心主任
兰州大学第一医院门脉高压研究所（中心）所长（主任）
甘肃省医学会肝病专业委员会主任委员
甘肃省中西医结合学会副会长等；甘肃省领军人才
中国医师协会感染分会常委
中国医药生物技术协会第七届理事会常务理事
中国医院协会医学工程专业委员会副主任委员
中华医学会感染病学分会全国肝衰竭与人工肝学组常委
中华医学会肝病学分会终末期肝病及营养再生医学学组；肝纤维化、肝硬化学组；遗传代谢性肝病协作组全国委员
中华临床感染病杂志、中华肝脏病杂志、临床肝胆杂志、兰州大学学报医学版编委等
主持并完成科研项目多项， 1项获甘肃省医学科技进步一等奖, 1项获甘肃省医学科技进步二等奖
主要研究领域：肝纤维化及肝硬化的临床和基础研究

摘要

目前，临床治疗代谢相关脂肪性肝病的可选药物有限，治疗效果不容乐观。间充质干细胞治疗代谢相关脂肪性肝病具有较好的应用前景，但也存在一定的潜在治疗风险。间充质干细胞可分泌多种功能性外泌体，其不但具备间充质干细胞的疗效，且可显著降低间充质干细胞的治疗相关风险。间充质干细胞源外泌体可对肝脏疾病发挥保肝、抗氧化或增强药物敏感性的作用，具有低免疫原性和高生物相容性的优点。由此，间充质干细胞源的外泌体有望为代谢相关脂肪性肝病的治疗提供新的策略。

正文

随着人们生活方式和饮食的改变，代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）的患病率逐年增加，从1991年的21.9%上升到2019年的37.3% ［ 1 ］，截至2019年，估计全球约有16.6亿MAFLD患者［ 2 ］。MAFLD特征是肝脏中的脂质积聚和脂肪变性，约3%～5%的脂肪性肝病患者可发生代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎，其特征是肝脏炎症和肝细胞损伤。随着疾病的发展，肝脂肪变性进一步发展为肝纤维化，最终导致肝硬化和肝细胞癌，严重危及人类健康［ 3 , 4 ］。MAFLD的发病机制涉及多种因素的相互作用，包括胰岛素抵抗、脂肪酸过度积累、氧化应激、炎症反应、肠道微生物群失衡、脂肪组织和线粒体功能障碍［ 5 , 6 ］。目前，除了血脂异常的管理和预防性抗炎治疗如他汀类药物、二甲双胍、阿司匹林等，或通过减肥外，临床上治疗MAFLD的药物有限［ 7 , 8 , 9 ］。间充质干细胞（mesenchymal stem cell，MSC）是一种具有自我更新和多向分化能力的细胞，可通过多种途径影响MAFLD的发生和发展［ 10 , 11 ］，主要机制包括：（1）改善代谢紊乱；（2）减少炎症和氧化应激；（3）抗纤维化作用；（4）诱导自噬；（5）免疫抑制作用。近年来，MSC来源的外泌体（exosome，Exo）因含有多种生物活性物质而成为研究热点，可用来治疗MAFLD ［ 12 ］，主要通过以下机制：（1）抑制氧化应激和炎症反应；（2）调节糖脂代谢；（3）抑制细胞凋亡；（4）诱导自噬；（5）减轻肝纤维化［ 5 ］。本文对近年来MSC-Exo治疗MAFLD的研究进展进行综述。

一、

MSC-Exo的来源和生物学特性

Exo是直径在40～150 nm之间的小囊泡［ 13 ］，由多种类型的细胞分泌，包括干细胞、免疫细胞、脂肪细胞、肝细胞、肿瘤细胞等［ 14 ］。Exo通过细胞膜向内出芽产生囊泡，囊泡中含有核酸、蛋白质、生长因子等生物活性物质，通过与细胞膜融合并将其内容物释放到细胞和组织，以调节体内的代谢过程，具有重要的生物学功能。Exo被认为是MSC和其靶细胞之间的旁分泌介质，与直径为30～60 μm的MSC相比，Exo可有效地转移到特定组织，而不会在肺微血管中聚集［ 15 ］，且其体积小、免疫原性低，致瘤风险小［ 16 ］。MSC-Exo携带各种生物活性蛋白质、脂质、信使RNA、微小RNA（microRNA，miRNA/miR）和其他非编码RNA等参与细胞间通讯，能够调节炎症、氧化应激和脂质代谢［ 17 , 18 ］。

二、

MSC-Exo缓解MAFLD中的作用机制见图1

1. MSC-Exo调节脂质代谢减少肝脏脂质积累：肝脏脂质积累是MAFLD的最主要特征，也是MAFLD进展的核心驱动因素，因此减少脂质积累是减轻MAFLD的最直接手段。Yang等［ 19 ］发现，MSC-Exo一方面通过激活AMP激活的蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）依赖性途径抑制胆固醇调节元件结合蛋白-1c（sterol-regulatory element binding proteins 1c，SREBP-1c）介导的脂肪酸合成，另一方面通过增强过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR）α介导的脂肪酸氧化，从而显著减少脂质积累，改善肝脏脂肪变性。Niu等［ 20 ］发现携带miR-223-3p的脂肪MSC-Exo可以靶向并抑制E2F转录因子1（E2F transcription factor 1，E2F1）的表达，从而抑制脂质堆积和肝星状细胞激活，减轻肝纤维化，改善MAFLD相关症状。此外，MSC-Exo携带的miR-627-5p可通过抑制肥胖相关基因（fat mass and obesity-associated gene，FTO）的表达，下调SREBP-1c和脂肪酸合成酶相关基因的转录，同时上调PPARα的表达，从而改善糖脂代谢，减少脂质积累［ 21 ］。同样地，有研究证实MSC-Exo中miR-24-3p表达水平增高，可明显减轻MAFLD小鼠肝脏脂质累积、氧化应激和炎症反应，主要是通过下调Kelch样内质网相关蛋白1分子（Kelch-like ECH-associated protein 1，Keap-1）表达水平，进而抑制脂质合成等信号通路［ 22 ］。脐带MSC-Exo通过改变包括SREBP-1c、PPARα、脂肪酸合成酶、酰基辅酶A氧化酶、肉碱棕榈酰转移酶1α（carnitine palmitoyltransferase 1α，CPT-1α）和脂肪酸结合蛋白5等脂质相关基因的异常表达减轻肝细胞脂肪变性［ 23 ］。

2. MSC-Exo调节巨噬细胞极化改善肝脏炎症环境：炎症反应是MAFLD进展为代谢相关脂肪性肝炎（metabolic associated steatohepatitis，MASH）的关键环节，由多种肝内和肝外因素共同调节［ 24 , 25 ］，由先天免疫激活和细胞因子信号传导介导［ 26 ］。过量的脂肪酸积累对肝细胞有毒性，长期脂毒性诱导肝细胞外囊泡的释放，通过激活附近的巨噬细胞和肝星状细胞释放细胞因子，如肿瘤坏死因子α和白细胞介素（interleukin，IL）-1β促成促炎环境，持续的炎症导致肝细胞损伤、纤维化途径的激活和细胞外基质沉积，最终导致纤维化和肝硬化［ 27 ］。巨噬细胞根据功能不同可分为M1巨噬细胞和M2巨噬细胞，M1巨噬细胞由脂多糖和γ干扰素诱导，主要表现出促炎活性，M2巨噬细胞是由IL-4和IL-13诱导的，主要表现出抗炎活性［ 28 , 29 ］，巨噬细胞的M1和M2亚群在MASH的病理进展中起着重要作用。MSC-Exo可通过介导M2巨噬细胞极化和减少IL-6的表达减轻脂质沉积和肝纤维化［ 29 ］。MSC-Exo可减少肝组织中M1巨噬细胞数量，增加M2巨噬细胞数量，表明MSC-Exo可通过促进巨噬细胞M2极化抑制肝脂肪变性，有效减少MASH患者的肝脂肪变性和纤维化［ 30 , 31 ］。MSC-Exo可通过抑制肝脏炎症反应和减少M1巨噬细胞来减轻肝脏脂质积累［ 23 ］。脐带MSC-Exo通过调节巨噬细胞的抗炎表型以调节肝脏中的炎症微环境并修复肝损伤减轻MASH ［ 32 , 33 , 34 ］。MSC-Exo通过靶向巨噬细胞中的干扰素刺激基因（interferon-stimulated genes，STING）来调节巨噬细胞极化缓解MASH的进展［ 30 ］。

除了调节巨噬细胞极化外，MSC-Exo还可抑制促炎因子的合成与分泌减轻氧化应激反应。脐带MSC-Exo通过减少肿瘤坏死因子α和IL-6的分泌，激活核因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）/磷酸酰胺腺嘌呤二核苷酸醌氧化还原酶-1［NAD（P）H：quinone oxidoreductase 1，NQO-1］信号通路减轻肝细胞脂肪变性和炎症反应［ 23 ］。富含miR-17-5p的脐带MSC-Exo可通过下调转化生长因子-β1、IL-1β和IL-6的表达抑制肝星状细胞活化，减少细胞外基质沉积，延缓肝纤维化进展［ 35 ］。另外，Tawfeek和Kasem ［ 36 ］证实姜黄素预处理MSC-Exo通过下调炎症因子、减轻氧化应激反应抑制MASH小鼠肝脏脂肪变性和炎症反应。在MAFLD中，过多的肝脏脂质积累导致产生脂毒素，诱导活性氧（reactive oxygen species，ROS）的过度产生，活性氧改变参与脂质稳态的必需酶的表达和活性，对细胞内结构造成直接损伤，导致肝细胞损伤和死亡［ 37 ］。脐带MSC-Exo中的miR-24-3p可以通过靶向和抑制Keap-1来减少活性氧产生，进一步减轻炎症和氧化应激［ 22 ］。可见MSC-Exo主要通过调节巨噬细胞极化与抑制促炎因子分泌改善肝脏炎症环境。

3. MSC-Exo调节自噬维持肝细胞稳态：自噬在清除肝细胞中的脂滴方面起着重要作用，肝脏的非实质细胞，包括巨噬细胞和肝星状细胞，也可通过自噬来维持其体内平衡或功能，从而影响MAFLD进展中的促炎和纤维化反应［ 38 , 39 ］。内质网应激（endoplasmic reticulum stress，ERS）是MAFLD的重要病理机制之一，MSC-Exo可通过调节自噬与ERS维持肝细胞稳态。在高脂饮食诱导的MASH中，泛素蛋白连接酶（parkinson protein，Parkin）/PTEN诱导激酶1（PTEN-induced kinase 1，Pink1）依赖性自噬显著减少，骨髓MSC-Exo通过上调miRNA-96-5p下调其下游靶点天冬氨酸特异性的半胱氨酸蛋白水解酶（cysteinyl aspartate specific proteinase，caspase）-2的表达，增加线粒体自噬基因（Parkin、Pink1、自噬相关蛋白5、自噬相关蛋白7）的表达，减少受损线粒体介导的氧化应激与炎症反应［ 7 ］。MSC-Exo可通过调节AMPK/mTOR相关的自噬途径增强肝细胞自噬，增强肝细胞自噬活性，促进脂滴降解，减少肝脏脂肪与胶原沉积［ 40 ］。此外，脂肪MSC-Exo通过调节自噬相关蛋白5等自噬标志物的表达促进脂滴清除，并下调ERS相关蛋白的表达，减少ERS介导的肝细胞凋亡，改善MASH ［ 41 ］。

4. MSC-Exo抑制肝细胞凋亡减轻肝损伤：肝细胞凋亡是MASH的典型病理特征［ 42 ］，各种因素诱导形成不可逆的肝损伤、纤维化和癌变。枯否细胞、HSC、窦内皮细胞和募集的细胞，如单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞，发出导致肝细胞凋亡或坏死的促炎信号［ 43 ］。MSC-Exo通过下调含NOD样受体家族Pyrin域蛋白3/caspase-1途径减少促炎因子的释放，同时抑制肝细胞凋亡，减轻肝脏炎症与纤维化［ 44 ］。在棕榈酸处理的肝细胞中，MSC-Exo携带的miR-627-5p可增加葡萄糖6磷酸酶、脂肪酸合成酶和SREBP-1c的表达，抑制PPARα的表达减轻脂质积累，同时可促进细胞活力并抑制肝细胞凋亡，缓解MASH ［ 21 ］。Caspase-2表达由内质网应激诱导，在MASH进展中有重要意义［ 45 ］。MSC-Exo可通过上调miRNA-96-5p靶向caspase-2减轻肝脏脂肪变性，还可通过显著降低细胞凋亡调节因子/Bcl-2家族蛋白比率发挥显著的抗凋亡作用来缓解MASH ［ 7 ］。

5. MSC-Exo抑制线粒体分裂减少脂质积累：线粒体功能障碍在MAFLD的进展中起着至关重要的作用，线粒体功能障碍可导致肝细胞氧化应激和能量产生障碍，导致线粒体膜电位的丧失和线粒体活性氧的异常积累，最终促进MAFLD的进展［ 46 , 47 ］。因此，恢复线粒体体内平衡的治疗策略至关重要。MSC-Exo可通过减少氧化应激、促进线粒体自噬、改善线粒体形态、减少炎症反应来减轻肝纤维化［ 48 , 49 ］。有研究结果显示，MSC-Exo通过抑制线粒体分裂改善线粒体功能障碍，从而减少肝细胞脂质沉积，减轻肝脏脂肪变性［ 50 ］。

MSC-Exo通过不同机制减轻代谢相关脂肪性肝炎的研究汇总见表1 。

三、

MSC-Exo治疗的挑战和前景

MSC-Exo因其免疫原性低、生物安全性高等优势为MAFLD精准治疗提供了新思路，目前对MSC-Exo治疗MASLD的研究仍处于实验阶段，临床转化仍面临诸多挑战，需进一步明确其长期影响。首先，MSC-Exo的分离和表征缺乏统一标准，影响研究结论的可靠性与重复性，且影响不同研究的可比性，故需建立标准化方案；其次，需要对不同来源MSC-Exo在免疫调节、抗纤维化和肝再生潜力上的差异进行评估以确定最佳治疗策略；再者，MAFLD领域相关研究样本量小，缺乏随机对照试验，目前多局限于动物模型和细胞实验，而这些模型与人类存在差异，限制了其临床应用；最后，MSC-Exo的规模化生产效率较低，且其纯度、生物活性稳定性及安全性评价缺乏成熟的质量控制体系。在未来研究中，应探索不同细胞来源、不同预处理方式的外泌体的治疗效果；发现更高效稳定的分离方法；开展多种来源干细胞和外泌体的大样本、多中心、随机对照临床试验，明确其长期治疗效果与潜在风险；结合多组学技术，系统解析MSC-Exo中关键生物活性成分的作用机制，探索其靶向调控的分子靶点，为其在肝病治疗中的进步提供理论基础、改善患者预后。

综上所述，MSC-Exo凭借其低免疫原性、高生物相容性及多靶点调控优势，在MAFLD治疗中展现出巨大潜力，即使MSC-Exo的相关研究仍面临诸多挑战，但相信随着技术的不断进步和研究者的长期耕耘，MSC-Exo将成为 MAFLD 治疗的重要手段，为改善患者预后提供新的希望。

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来源：中华肝脏病杂志

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