引 用 本 文
李雅婧, 严兆兰, 邓金花, 杨丽萍, 卢彦, 王忠林, 卢奇, 陈菊婷, 辛晓恩,
通信作者：
祖红梅，青海省第四人民医院消化内科
专 家 简 介
祖红梅 教授
青海省第四人民医院 副院长、主任医师、硕士研究生导师
中华医学会肝病学分会委员
青海医学会肝病学分会主任委员
中国医师协会感染科医师分会常务委员
青海省“昆仑英才-高端创新创业人才”—培养领军人才
青海省门脉高压联盟副理事长
青海医学会消化病学分会副主任委员
青海医学会感染病学分会副主任委员
青海医学会细菌感染与耐药菌防治分会副主任委员
中华医学会肝病学分会终末期肝病、肝硬化门脉高压学组成员
中国科学技术学会“全国肝胆病咨询专家”
全国疑难及重症肝病攻关协作组全国委员
正文
肝硬化是由多种病因长期、反复刺激造成肝脏炎症坏死、弥漫性
资料与方法
1. 研究对象及分组：本研究为回顾性队列研究，纳入2023年10月-2025年10月在本院首次因乙型肝炎相关肝硬化失代偿住院的患者405例。以首次失代偿住院日期为随访起点，随访至首次达到再代偿判定、死亡或末次随访（以先发生者为准）。鉴于再代偿判定需并发症消退并持续≥12个月，根据随访期间是否达到再代偿判定标准分为再代偿组与持续失代偿组。为分析再代偿相关因素，以首次失代偿后12个月为界，纳入该时点仍生存且继续随访者（n=382），以再代偿（主要事件为发生时间>12个月）为结局进行logistic回归分析。
纳入标准：（1）年龄18～70岁；（2）首次住院符合失代偿期肝硬化特征表现（出现腹水、食管胃底曲张静脉破裂出血或肝性脑病等严重并发症）；（3）随访资料完整且随访≥12个月。
排除标准：（1）12个月内死亡或随访信息缺失者；（2）合并丙型肝炎病毒、
2. 资料收集：收集患者基线人口学及临床资料，包括年龄、性别、
3. 相关定义及标准：失代偿期乙型肝炎相关肝硬化诊断参照《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》［16］。再代偿定义参照Baveno Ⅶ共识［15］。（1）病因控制：针对乙型肝炎相关肝硬化，指患者接受规范NAs治疗并实现病毒学抑制。本研究以HBV DNA持续低于检测下限（10 IU/mL）且无病毒学反弹为判定标准。病毒学反弹定义为HBV DNA由检测不到转为可检出，或升高至少1 log10 IU/mL。（2）并发症控制：依据Baveno Ⅶ再代偿标准，要求既往失代偿事件得到临床缓解，并在无需特异性治疗维持的情况下持续≥12个月。结合真实世界可操作性，本研究采用扩展定义。①腹水：临床及/或影像学评估腹水消退，且无需持续使用利尿剂控制（或仅使用最低剂量利尿剂）；②肝性脑病：无脑病发作，且无需乳果糖/利福昔明长期维持治疗；③静脉曲张出血：随访期间无再出血事件，且无再需要紧急止血措施；④
4. 统计学方法：采用SPSS 27.0进行统计分析。连续变量进行正态性检验，正态分布者以 x¯± s表示，组间比较采用独立样本 t检验；非正态分布者以 M（Q1，Q3）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。分类变量以例数（%）表示，组间比较采用 χ2检验或Fisher确切概率法。再代偿发生时间仅在发生再代偿者中进行描述性统计，并按预设时间分段报告构成比。再代偿相关因素分析在随访≥12个月者中进行，先采用单因素logistic回归筛选可能相关变量，再将单因素中 P<0.10（边际显著性）或具有明确临床意义的潜在混杂因素纳入多因素logistic回归模型。基于多因素分析的关键变量构建再代偿预测模型，采用受试者操作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC曲线）评价区分能力［曲线下面积（area under curve，AUC）］，并进行三分位风险分层。再代偿患者基线与再代偿判定时指标采用配对检验。缺失值处理采用完整病例分析（关键变量缺失者剔除）。所有检验均为双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。
结 果
1. 失代偿期乙型肝炎相关肝硬化患者基线特征：与持续失代偿组（n=311）相比，再代偿组（n=94）在年龄、性别及抗病毒方案构成方面差异无统计学意义（P值>0.05），但再代偿组持续病毒学抑制比例更高（P<0.001），口服NSBB比例更高（P=0.008），首次失代偿并发症≥2个者比例更低，合并感染比例更低，Child-Pugh分级更优，且INR与MDF评分更低（P值均<0.005）。见 表1。
2. 再代偿发生率与发生时间：在405例失代偿期乙型肝炎相关肝硬化患者中，共94例发生再代偿，总体发生率为23.2%。按再代偿发生时间＞12个月判定时，再代偿发生率为22.7%（92/405）。发生再代偿者的再代偿时间中位数为22.9（16.0，35.4）个月，且再代偿主要集中于12～<24个月（50.0%），其后为24～<36个月（23.4%）；<12个月发生者较少（2.1%），≥48个月仍可发生（10.6%）。见 表2。
3. 再代偿的独立相关因素：在随访≥12个月患者中（n=382），再代偿（＞12个月）发生率为24.1%（92/382）。单因素分析显示，持续病毒学抑制、口服NSBB、首次失代偿并发症≥2个、合并感染及MDF评分与再代偿发生相关（P值均<0.05），合并门静脉血栓差异明显（P=0.053）。多因素logistic回归分析显示，实现持续病毒学抑制是再代偿的独立有利因素（OR=2.387，95% CI 1.395～4.082，P=0.001）；首次失代偿期并发症≥2个（OR=0.525，95% CI 0.288～0.957，P=0.036）及合并门静脉血栓（OR=0.296，95% CI 0.108～0.806，P=0.017）为再代偿的独立不利因素，见 表3 和 图1。
4. 再代偿者基线与再代偿判定时指标的配对变化：在再代偿患者中，与基线相比，再代偿判定时ALT与AST显著下降，白蛋白显著升高，MELD与MDF评分明显降低（P值均<0.005）。此外，再代偿判定时合并感染比例由25.5%降至12.8%（P=0.012），见 表4。
5. 首次失代偿并发症类型与并发症负荷对再代偿的影响：在随访≥12个月的患者中，持续失代偿组与再代偿组的首次失代偿并发症类型构成比差异均无统计学意义（腹水、静脉曲张出血、细菌性腹膜炎及肝性脑病的 P值均>0.05），见 表5 。提示首次失代偿的并发症类型本身不足以区分或预测再代偿发生，相较之下，并发症负荷与再代偿显著相关。并发症负荷为1个者再代偿率为28.2%（69/245），而≥2个者再代偿率降至18.2%（25/137），差异具有统计学意义（χ2=4.656， P=0.031），见 表6。
6 . 再代偿预测模型的区分度与风险分层：在随访≥12个月且变量信息完整的患者中（有效样本量 n=351，其中再代偿83例、未再代偿268例），构建并比较两种预测再代偿的logistic回归模型。模型A仅纳入MELD评分；模型B在模型A基础上进一步纳入首次失代偿并发症负荷（≥2个）、门静脉血栓（portal vein thrombosis，PVT）、持续病毒学抑制及口服NSBB等变量。ROC分析显示，模型A的区分能力较弱（AUC=0.532，95% CI 0.463～0.602，P=0.371），模型B的区分能力提高（AUC=0.670，95% CI 0.602～0.737，P<0.001），见 表7 和 图2A 。进一步基于模型B预测概率进行三分位风险分层后，低、中、高风险组实际再代偿率分别为15.4%、19.7%和35.9%，呈梯度升高，见 表8 和 图2B。
讨 论
近年来，随着抗病毒治疗和门静脉高压综合管理策略的不断完善，失代偿期肝硬化的自然病程正在被重新认识。传统观点认为，一旦进入失代偿期，疾病往往持续进展，但越来越多研究表明［18 , 19 , 20 , 21］，在病因持续控制和并发症规范管理的基础上，部分患者可出现肝功能稳定改善并进入再代偿状态。本研究基于单中心真实世界队列，系统分析了失代偿期乙型肝炎相关肝硬化患者再代偿的发生特征、时间分布及相关因素。结果显示，本队列再代偿发生率为23.2%，大多数再代偿发生于首次失代偿后12个月以后。持续病毒学抑制被发现是再代偿的独立有利因素，而首次失代偿并发症负荷较重及合并门静脉血栓则提示再代偿的可能性降低。再代偿发生时，肝细胞损伤指标、合成功能指标及肝功能评分均明显改善，提示再代偿不仅表现为并发症缓解，也反映整体肝脏功能储备的恢复。
肝硬化再代偿的发生率在不同研究中存在一定差异，但本研究观察到的23.2%的再代偿发生率与现有多中心研究结果基本一致。Tonon等［22］在多中心研究中报道，病因可控的肝硬化患者再代偿发生率为20%～30%。既往针对乙型肝炎相关失代偿期肝硬化的研究也报告了18%～30%的再代偿发生率［23］。不同研究之间的差异可能与研究对象构成、失代偿严重程度、随访时间以及再代偿判定标准的不同有关［23 , 24］。本研究采用了Baveno VII共识提出的再代偿概念，并结合真实世界临床实践将并发症缓解并持续≥12个月作为主要判定标准，有助于减少短期波动误判为再代偿的情况，并提高了研究结果与国际研究的可比性。本研究结果显示，再代偿发生的中位时间约为22.9个月，50%的再代偿发生于12～<24个月，这与He等［11］对乙型肝炎相关失代偿期肝硬化患者的研究结果一致，该研究发现抗病毒治疗后的1～2年是再代偿的关键时间窗口。这提示再代偿是一个渐进过程，需要持续的病因控制和综合治疗支持。
从机制上看，NAs治疗在乙型肝炎相关肝硬化再代偿过程中具有关键作用。持续抑制HBV复制可减轻肝细胞坏死性炎症［25 , 26］，促进肝纤维化改善甚至部分逆转，进而降低门静脉高压并改善肝脏微循环［27］。随着炎症活动减轻和纤维化程度下降，肝功能储备逐渐恢复，为再代偿的发生提供基础［28］。本研究再次证实持续病毒学抑制与再代偿独立相关。虽然既往研究已有类似报道，但本研究聚焦首次失代偿住院的乙型肝炎相关肝硬化患者，并在Baveno Ⅶ框架下采用了更具可操作性的真实世界判定标准，同时结合再代偿时间分布、并发症负荷及风险分层进行分析，因此对临床识别可再代偿人群仍具有补充价值。临床上应尽早启动并维持规范抗病毒治疗，动态监测HBV DNA水平，尽可能实现稳定的病毒学抑制。
本研究结果还显示，首次失代偿时并发症数量≥2个是再代偿的独立不利因素。尽管不同类型并发症（如腹水、消化道出血或肝性脑病）在两组间差异均无统计学意义，但并发症负荷与再代偿密切相关，提示并发症数量较具体并发症类型更能反映疾病整体严重程度。并发症数量增多通常意味着门静脉高压更重、肝功能储备更差，同时更易伴发系统炎症和反复失代偿，从而降低再代偿发生的可能性［23 ， 29 , 30 , 31］。因此，临床评估时应重视首次失代偿阶段的总体并发症负荷，以更全面地判断疾病严重程度及后续再代偿潜力。此外，合并PVT是再代偿的独立不利因素。门静脉血栓形成可进一步减少肝脏门静脉灌注，影响肝细胞再生和肝功能恢复，其存在往往提示更严重的门静脉高压状态［32 , 33 , 34］。尽管该变量在单因素分析中仅接近统计学界值，但按照单因素 P<0.10或具有明确临床意义的变量纳入多因素模型后，其独立效应得到保留，提示PVT可能是再代偿过程中的重要阻碍因素。对于合并PVT的患者，应加强血栓进展及出血风险评估，并结合具体情况考虑抗凝或介入治疗，以改善肝脏血流动力学状态。当患者达到再代偿状态时，ALT、AST水平均明显下降，白蛋白水平升高，同时MELD与MDF评分显著降低，感染发生率亦明显减少。这表明再代偿不仅表现为临床并发症的缓解，也是肝细胞损伤减轻、肝脏合成功能改善以及全身炎症反应下降的综合体现［18 ， 20 ， 35 , 36 , 37］。
在预测再代偿方面，本研究基于多维临床变量构建预测模型，结果显示仅纳入MELD评分的模型区分能力有限，而进一步纳入并发症负荷、PVT、持续病毒学抑制及NSBB使用后，模型区分度提高至0.670。提示再代偿的发生受多因素共同影响，单一评分难以完成有效识别，综合评估更符合临床实际。进一步采用三分位风险分层后，不同风险组实际再代偿率呈梯度变化，提示该模型具有一定的临床分层价值，可用于识别更可能发生再代偿的患者，为随访频率和综合干预策略的制定提供参考。本研究的意义主要体现在三个方面，其一，明确了失代偿期乙型肝炎相关肝硬化患者再代偿的时间分布特征，提示首次失代偿后1～2年是重点观察阶段。其二，区分了并发症类型与并发症负荷的作用，提示并发症负荷更能反映再代偿潜力。其三，基于常规临床变量构建预测模型并进行了风险分层，为真实世界个体化管理提供了依据。
本研究仍存在一定局限性。首先，本研究为单中心回顾性研究，可能存在选择偏倚及残余混杂因素。其次，再代偿判定依赖于临床记录和随访资料，可能存在一定的误分风险。此外，本研究未纳入肝静脉压力梯度等血流动力学指标，也未对动态变量进行时间依赖分析。需要指出的是，MDF主要用于酒精性肝病严重程度评估，缺乏HBV相关指标，其在乙型肝炎相关肝硬化中的解释应保持谨慎。未来可结合HBV DNA、HBsAg定量等病毒学指标以及血流动力学参数，开展多中心前瞻性研究，进一步优化再代偿的预测与风险评估。
来源：中华肝脏病杂志
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