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专家论坛 | 柴进：代谢相关脂肪性肝病的临床精准分型

发布时间：2026-04-23

来源：中华肝脏病杂志

引用本文

苏闻融, 丁晶晶, 潘琼, 柴进. 代谢相关脂肪性肝病的临床精准分型[J]. 中华肝脏病杂志,2026, 34(4):307-311. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20251205-00519.

通信作者：

柴进，陆军军医大学（第三军医大学）第一附属医院消化内科/胆汁淤积肝病中心/代谢相关脂肪性肝病医学研究中心

专家简介

柴进教授

主任医师、教授、博士生导师
陆军军医大学第一附属医院(西南医院)消化科主任
全军消化病研究所所长、胆汁淤积肝病中心主任
代谢相关脂肪性肝病医学研究中心主任
国家杰青、国家优青、国务院特殊津贴专家
中华医学会消化病学分会罕见病协作组副组长
海峡两岸医药卫生交流协会消化病分会常委兼总干事
重庆市医学会消化病学分会主任委员
BMC Medicine、Scientific Reports等编委
主要从事消化疾病的临床诊治与基础研究，主攻胆汁淤积性肝病和代谢相关脂肪性肝病发病机制与防治。以最后通讯作者在Nature Genetics、Science Translational Medicine、EMBO Mol Med、Nature Communications、Gastroenterology、Hepatology等发表SCI论文30篇

摘要

代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）是全球常见的慢性肝病，其显著的临床与病理生理学异质性对传统的“一刀切”诊疗模式构成了严峻挑战。因此，构建精准的临床分类体系以识别不同风险和治疗反应的患者亚群，已成为该领域研究的核心前沿。文章系统总结了当前 MAFLD 的主要分类方法，内容涵盖了从基于临床表型（如身体质量指数）的简单分类，到基于血清学和影像学的无创风险分层，再到由前沿多组学技术与人工智能驱动的深层分子分型。文章分析并指出，单一维度的分类方法存在局限性。未来的发展趋势是构建一个整合临床、无创生物标志物和深层分子特征的多维度、动态评估体系。这一综合性框架将为阐明疾病异质性根源、实现个体化风险评估、精准靶向干预及创新临床试验设计奠定科学基础，最终推动 MAFLD 进入精准医学新纪元。

代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD），既往称为非酒精性脂肪性肝病，已取代病毒性肝炎成为全球第一大慢性肝病，影响近 30% 的成年人，且呈逐年上升趋势［1-2］。MAFLD可以从单纯性脂肪变性发展到代谢相关脂肪性肝炎（metabolic associated steatohepatitis，MASH）、肝纤维化、肝硬化甚至是肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）［3-4］。MAFLD 是一类涉及多系统的慢性疾病，除了肝脏相关的不良结局之外，与心血管疾病、慢性肾病、2 型糖尿病等肝外并发症的发病风险增加有关［5-6］。然而，MAFLD 治疗手段匮乏，解析其病理机制、识别关键药物靶点，进而开发全新疗法，已是当前研究的核心任务。鉴于此，本文着眼于 MAFLD 从临床表型到分子机制的多维度异质性特征，旨在系统梳理现有的分型策略及其对应的精准治疗路径，为突破当前“一体适用”的治疗瓶颈、实现 MAFLD 的个体化分层管理提供理论依据与实践指引。

一、MASH 药物治疗：疗效与个体应答差异并存的核心矛盾

目前，已开展近 300 项临床试验评估了 20 余种药物对 MASH 的疗效。其中，仅有甲状腺激素受体 β（thyroid hormone receptor beta，THR-β）激动剂瑞美替罗（resmetirom）和胰高血糖素样肽-1（glucagon like peptide-1，GLP-1）受体激动剂司美格鲁肽（semaglut‑ide）获得美国食品药品监督管理局批准上市为MASH治疗药物［7-8］。Ⅲ期临床试验结果显示，接受80 mg 或 100 mg 瑞美替罗治疗的患者分别有 24.2%和 25.9% 达到了主要终点［9］。Ⅲ期临床试验结果表明，在 72 周时，接受司美格鲁肽治疗的患者有 36.8%的患者肝纤维化得到改善且脂肪性肝炎未恶化（安慰剂组为 22.4%）［10］。在依鲁西夫明（efruxifermin）的Ⅱb 期临床研究中，患者接受每周 1 次 50 mg 剂量的依鲁西夫明治疗，其中 39% 的患者改善了肝纤维化并且 MASH 未恶化，而接受安慰剂的组仅有 15% 得到有效的治疗结果［11］。现有的药物对 MASH 患者具有显著的个体差异，并且总体应答率仍相对有限。这种应答的不一致性严重制约了这些药物广泛应用于临床实践中。

MASH 的高度异质性是导致其临床试验失败率高的主要原因［12-14］。在相同的诊断标准下确诊的患者，由于在遗传背景、分子通路上存在差异性，其在疾病的驱动因素、病程演变以及治疗效果上也会存在巨大差别［15-17］。当前传统“一体适用”诊疗措施的诊疗效果有限，破局关键在于寻找科学有效的分型方法“分而治之”。在此背景下，基于临床表型与疾病驱动机制等特征的分型策略被寄予厚望［18-20］。近年来，利用病理表型和基因型，初步将 MAFLD 患者划分为具有不同特征的亚型已被探究用于相关应用。

二、MAFLD 临床分型：简单与复杂之间动态演进

传统观念认为 MAFLD 主要表现为肥胖人群肝脏病变，但根据流行病学与临床数据显示，约有10%～20% 的 MAFLD 患者身体质量指数（body mass index，BMI）处于正常范围（BMI<25 kg/m²，亚洲人群 BMI<23 kg/m²），被称为瘦型 MAFLD［21-22］。BMI 分型因其简便易行广泛应用于临床，缺点也同样明显。部分瘦型 MAFLD 可能由非瘦型患者减重后转变而来，其病理机制与原发性瘦型 MAFLD 存在差异，二分法分类难以进行区分。

一项基于 21 项基线变量（年龄、性别、BMI、血糖、血脂和肝肾功能等）进行两阶段聚类分析，定义3 种 MAFLD 亚型：亚型 1（代谢保护型年轻女性群体），以年轻女性为主，代谢特征较好，合并症发生率较低；亚型 2（肥胖驱动的代谢紊乱型），以肥胖女性为主，存在显著胰岛素抵抗、糖尿病、炎症及晚期肝纤维化；亚型 3（动脉粥样硬化相关型），以男性为主，伴有高血压、致动脉粥样硬化性血脂异常及肝肾损伤［23］。该分型体系能直接指导高度靶向的个体化治疗策略：亚型 1 以生活方式干预为核心，亚型 2 应及早启用 GLP-1 受体激动剂或吡格列酮以兼顾减体质量与抗肝纤维化，而亚型 3 则需联合他汀类药物和钠-葡萄糖协同转运蛋白（2 sodium-glucose cotran‑sporter 2，SGLT2）抑制剂并严格管理血压，以实现“肝-心-肾”一体化保护。然而，这种多变量聚类分型也面临明显的缺点和对临床实践普及的弊端：聚类分析的结果可能依赖于特定的研究队列，其普遍性和在不同人种间的可复现性仍需广泛验证。

基于年龄、BMI、糖化血红蛋白、丙氨酸转氨酶、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯这 6 项临床指标，有研究者通过 K 均值聚类分析区分出 2 种 MAFLD亚型［24］：以血脂异常、高血压和糖代谢紊乱为特征，心血管疾病和 2 型糖尿病风险显著升高的心脏代谢型 MAFLD 以及以更年轻人群的肝酶显著升高为特征，糖尿病和心血管风险较低，但携带更高频率的Patatin 样磷脂酶域蛋白3（patatin-like phospholipase domain containing 3，PNPLA3）rs738409 基因变异及更高的肝脂肪多基因风险评分的肝脏特异性 MAFLD。该分型仅需常规检验即可在门急诊或基层医疗机构实现对患者主要风险（心血管与肝脏）的即时分流，进而启动精准的“心-肝”管理路径。其局限性也同样显著：二元划分可能过度简化了临床上广泛存在的“混合型”特征；验证队列中缺乏偏瘦或超重个体，可能限制了其在整个疾病谱系中的普适性；同时 PNPLA3 基因变异仅作为事后关联分析，未被纳入聚类变量，削弱了其对“遗传-代谢”交互作用的解释力。

三、多组学技术揭示 MAFLD 异质性本质：分子分型引领精准医学新篇章

有研究者通过对患者进行了代谢和遗传分析，将人群主要分为以具有代谢驱动因素为主要成分（MetComp）和具有遗传驱动因素为主要成分（GenComp）的两个群体［25］。MetComp 组中的患者的特征是代谢底物（脂肪酸、碳水化合物和氨基酸）过高，外周脂肪分解增加或从头脂肪生成增加，而 GenComp 组中的患者没有这些代谢异常特征，但有氧化还原失衡的表现，其特征是 β-羟基丁酸与乙酰乙酸盐的比率偏高，表明线粒体功能受损。该研究提出的 MetComp/GenComp 双轴模型首次在人群层面将代谢底物过剩与 PNPLA3 等遗传变异所致的氧化还原失衡解耦，为 MAFLD 的精准分型提供了可量化的生物化学指标-遗传标志物组合；临床可据此把患者快速归入“高代谢负荷-可逆”或“遗传-线粒体应激-难治”两条路径，分别制定强化生活方式和/或代谢手术；靶向抗氧化-线粒体保护-基因沉默的干预策略，并可在临床试验中作为富集设计，减少基因-代谢混杂造成的疗效稀释。然而，该模型目前仅源于芬兰横断面队列，缺乏种族外推与纵向终点验证；MetComp 与 GenComp 的切点、权重及交互效应尚未在前瞻性干预研究中校准；氧化还原标志物（如β-羟基丁酸、乙酰乙酸）受禁食、运动、饮酒等多因素干扰，床旁检测可及性与标准化不足。

另一项研究基于英国生物银行（UK Biobank）中36 394 例受试者的质子密度脂肪分数（proton density fat fraction，PDFF）和铁校正 T1 值（cT1）数据，以 PDFF 评估肝甘油三酯含量，cT1 评估肝脏炎症程度，区分出 2 种不同类型的 MAFLD 表型［26］。进而使用遗传学检测方法，根据肝脏中脂蛋白滞留的存在确定了两个分区的多基因风险评分。一种是肝脏特异性或不一致 MAFLD 表型，表现为高 PDFF、高 cT1 但循环甘油三酯低，特征为由 PNPLA3、跨膜 6 超家族成员（2 transmembrane 6 superfamily member 2，TM6SF2）等基因变异导致肝内脂质滞留，与更具侵袭性的肝病密切相关，但患心血管疾病的风险较低。另一种是全身性或一致的 MAFLD 表型，表现为 PDFF 与循环甘油三酯同步升高，cT1 升高相对较轻，与侵袭性肝病的风险类似增加有关，但心脏代谢疾病（即心血管疾病和 2 型糖尿病）的风险更高。治疗上，肝脏特异型可探索 PNPLA3 沉默或强效抗氧化策略，全身代谢型则首选 GLP-1 激动剂、SGLT2 抑制剂与他汀类药物三联，兼顾降糖、降脂与抗纤维化，为临床试验提供基因-表型富集依据。此分型也存在一定的缺陷，评分源自欧美人群全基因组关联分析（genome-wide association study，GWAS），跨种族外推时等位基因频率与效应量差异可致校准度下降；mRNA 表达数据取自肝组织与内脏脂肪活组织检查，难以转化为无创床旁检测，限制了基层普及。

肝脏病变源于分子调控网络紊乱，且不同网络可导致相同表型。在此前提下，基于分子水平的MAFLD 分型恰能精准阐释其异质性。Ding 等［27］利用肝脏蛋白质组数据，通过非负矩阵分解（non-nega‑tive matrix factorization，NMF）方法鉴定出 3 种各具独特临床与分子特征的 MAFLD 亚型：（1）代谢活跃型：差异分子富集于代谢通路，肝脏中高水平的细胞色素 P450（cytochrome P450，CYP）1A2 和 CYP3A4 拮抗肝脏脂质蓄积。利用孕烷 X 受体/芳香烃受体激动剂，诱导 CYP 酶介导的脂质/胆汁酸清除可能是针对代谢活跃型的潜在干预策略［28-29］；（2）肝硬化高风险型：差异分子与炎症、纤维化相关，沉积脂质刺激C 反应蛋白和 C-C 基序趋化因子配体 2（C-C motif ligand 2，CCL2）生成，增大肝硬化风险。已有研究表明 CCL2 抑制剂可降低肝纤维化，提示其对该亚型的治疗潜力［30］；（3）原发性肝癌高风险型：差异分子与癌症发生发展相关，表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）-EGF 受体（EGFR）-胆碱激酶 α-磷脂酰肌醇 3-激酶-磷酸肌醇依赖性激酶 1-蛋白激酶 B 通路被激活，诱导癌基因表达。据研究报道，EGFR 抑制剂卡那替尼（canertinib）表达可改善肝损伤和纤维化，可能具有抑制 EGFR 并缓解 MAFLD 和降低 HCC 风险的双重作用［31］。但研究亦有局限，验证队列以中国人群为主，仍须国内外大队列验证。

构建精准的 MAFLD 分型体系，既是厘清 MAFLD 临床异质性核心，更是为患者提供个体化诊疗的关键前提，MAFLD 分型正从传统经验性表型分类迈向机制驱动的精准医学范式（图 1）。MAFLD 精准分型的未来发展趋势将深化多维度整合，通过多组学融合强化基因组、蛋白质组和代谢组数据，利用空间多组学技术定位肝内脂质与炎症信号，提升亚型区分能力，全面解析疾病异质性；同时拓展至肝外器官（如心血管和肠道），构建跨器官风险模型预警并发症（如 2 型糖尿病）；AI 驱动的多源数据处理（整合临床、影像及组学数据）优化无创诊断，支持个体化靶向治疗，推动 MAFLD 从“一刀切”诊疗向分层精准管理转变，降低肝病负担。

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