作者  北京地坛医院  蔡晧东

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索磷布韦是一种什么药？

索磷布韦是第1个抗丙肝病毒的核苷类聚合酶抑制剂，2013年首先在美国上市，2017年9月在我国获批用于治疗丙肝病毒感染。索磷布韦的英文名称为“Sofosbuvir”，在欧美国家上市的商品名为“Sovaldi”，在我国上市的商品名为“索华迪^®”。

根据“非结构蛋白”的英文(Non Structural Protein)缩写及其在“丙肝病毒多聚蛋白”中的排列顺序，丙肝病毒的“聚合酶”也被缩写成“NS5B”。NS5B在病毒复制中主要发挥RNA依赖的RNA聚合酶功能。丙肝病毒是一种单股正链RNA病毒。病毒在肝细胞复制时，先要以母体病毒的正链RNA为模板，在NS5B聚合酶作用下，复制出互补的负链病毒RNA，然后再以负链RNA为模板复制出大量子代病毒RNA。在这一过程中，NS5B聚合酶是其中所必需的关键酶，而且人类细胞中没有近似功能的酶，没有NS5B聚合酶的参与丙肝病毒则无法复制。索磷布韦就是一种核苷类NS5B聚合酶抑制剂。

索磷布韦吸收后在肝脏内先代谢成三磷酸尿嘧啶类似物(尿苷三磷酸类似物)，三磷酸尿嘧啶类似物可以掺入到HCV RNA链中，“假扮”成病毒复制时需要的核苷三磷酸，“掺合”到新生病毒RNA链中，与丙肝病毒复制所需的NS5B聚合酶发生竞争性结合，用假“核苷”代替了病毒复制所需的真“核苷”，形成错误的病毒RNA模板，导致病毒RNA链的延长提前中止，丙肝病毒复制也因此被终止(图1)。

图1. 索磷布韦的作用部位

索磷布韦可以治疗哪种基因型的丙型肝炎？

索磷布韦对所有基因型的丙肝病毒都有抑制作用，因此被医生称为“泛基因型”抗丙肝病毒药。它可以与利巴韦林联合，治疗基因2型丙肝病毒感染；还可以与蛋白酶抑制剂西米普韦联合，治疗基因1型4型丙肝病毒感染；索磷布韦与NS5A抑制剂(达拉他韦、雷迪帕韦或维帕他韦)联合，可以治疗所有基因型的丙肝病毒感染。

表1. 含索磷布韦的联合治疗方案及其推荐治疗的丙肝病毒基因型

索磷布韦与蛋白酶抑制剂和NS5A抑制剂不同，病毒对它不容易产生耐药性；即使产生了耐药性，停药后耐药病毒很快消失，可以更换另一种药物联合，再次用索磷布韦对以前治疗失败的患者进行再治疗^[1]。因此被医生称为“耐药屏障较高”的药物。

如何用索磷布韦联合干扰素方案治疗丙型肝炎？

在临床试验中，对于初治的基因1、4、5或6型丙肝病毒感染者索磷布韦+聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林治疗12周的总体“持续病毒学应答”率可以达到90%以上(图2)。

图2. 索磷布韦联合聚乙二醇化干扰素和利巴韦林对丙肝病毒感染初治患者的疗效

索菲布韦联合聚乙二醇化干扰素和利巴韦林方案治疗丙肝病毒感染方法为：索菲布韦400 mg，每日1次口服；聚乙二醇化干扰素α-2a 180 μg或聚乙二醇化干扰素α-2b 1.5 μg/kg，每周1次皮下注射；利巴韦林按体重给药，体重＜75 kg者每日剂量为1000 mg，≥75 kg者每日剂量为1200 mg，分3次口服；共治疗12周。国外数据显示初治患者采用该方案，总体持续病毒学应答率为89%，基因1a型患者为92%，而基因1b型患者为82%，既往聚乙二醇化干扰素α联合利巴韦林治疗失败的患者持续病毒学应答率为78%^[2]。但是，随着更多的直接抗病毒药物上市，目前许多国家已经不推荐索菲布韦联合聚乙二醇化干扰素和利巴韦林方案治疗丙肝病毒感染，或仅作为不能得到其他抗病毒药物时的备选方案。

如何用索磷布韦联合利巴韦林方案治疗丙型肝炎？

在以往的临床试验中，曾使用索磷布韦联合利巴韦林方案治疗基因2型和3型丙肝病毒感染(图3)。对于基因2型丙肝病毒感染者，初治或经治无肝硬化的患者使用索磷布韦+利巴韦林治疗12周或16周的“持续病毒学应答”率可达到91%～100%，而对干扰素经治且已经发展为肝纤维化F3和肝硬化患者的疗效则降低至60%～78%^[3-5]。对于基因3型丙肝病毒感染者索磷布韦+利巴韦林治疗12周或16周的疗效低于基因2型丙肝病毒感染者，仅为34%～68%；疗程延长至24周后“持续病毒学应答”率可以达到79%～96%^[5-7]。但是，对于基因1型丙肝病毒感染者，索磷布韦联合利巴韦林方案，即使疗程延长到24周，其疗效也低于索磷布韦+聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林的三联治疗方案^[8]。

图3. 索磷布韦联合利巴韦林对基因2型和3型丙肝病毒感染者的疗效

索菲布韦的用量是400 mg，每日1次口服；利巴韦林的剂量按体重＜75 kg者1000 mg/日，≥75 kg者1200 mg/日，分3次口服。有肝硬化患者索菲布韦联合利巴韦林的疗程应适当延长至16～20周。

由于索磷布韦联合利巴韦林对大多数基因型的丙肝病毒感染疗效较差，对基因2型的丙肝病毒感染者在上市后的“真实世界”的临床应用中，临床疗效也没有那么好。因此，仅我国2015年《丙型肝炎防治指南》和世界卫生组织2016年《慢性丙型肝炎病毒感染者筛选、治疗和护理指南》仅推荐基因2型丙肝病毒感染者使用该方案治疗。2016年版欧美国家的丙肝指南不再推荐使用索菲布韦联合利巴韦林方案治疗基因2型的慢性丙型肝炎。

如何用索磷布韦联合达拉他韦方案治疗丙型肝炎？

索磷布韦联合达拉他韦±利巴韦林方案可以用于治疗所有基因型的丙肝病毒感染。基因1型初治或经治的丙肝病毒感染者其持续病毒学应答率均可达到94%～100%，一些初治患者的疗程甚至可以缩短至8周(表2)^[5]。

表2. 索磷布韦联合达拉他韦对基因1型丙肝病毒感染者的疗效

在一项基因3型丙肝病毒感染的Ⅲ期临床研究中，服用达拉他韦联合索磷布韦治疗12周(未联合利巴韦林)，初治或经治的不同人群中停药12周的持续病毒学应答率63%～95%(图4)^[9]。

图4. 索磷布韦联合达拉他韦治疗基因3型丙肝病毒感染者的疗效

索菲布韦联合达拉他韦方案的治疗方法是：索菲布韦400 mg，每日1次口服；达拉他韦60 mg，每日1次口服。如果需要联合利巴韦林，剂量按体重＜75 kg者1000 mg/日，≥75 kg者1200 mg/日，分3次口服。2016年欧洲丙肝指南对不同基因型丙肝病毒感染索磷布韦+达拉他韦方案的疗程和是否需要联合利巴韦林的推荐见表3.

表3. 欧洲2016年指南对不同基因型丙肝病毒感染达拉他韦联合索磷布韦方案的推荐

达拉他韦是由施贵宝公司研发抗丙肝病毒NS5A抑制剂，已于2017年4月在我国上市。我国的丙肝病毒感染者无论哪一种基因型，都可以选择索磷布韦联合达拉他韦±利巴韦林方案治疗了。

如何用索磷布韦联合雷迪帕韦治疗丙型肝炎？

雷迪帕韦是一种丙肝病毒NS5A抑制剂。雷迪帕韦与索磷布韦联合有协同抗病毒作用。因此吉利德公司将两种药物制作成固定剂量的复方制剂，其中包括雷迪帕韦90 mg、索磷布韦400mg，以“Harvoni”为商品名上市。由于这种抗丙肝病毒“鸡尾酒”复方制剂是吉利德公司在研制索磷布韦后，推出的治疗慢性丙肝病毒感染的第二代产品，因此也被人们俗称为“吉二代”。

在“吉二代”的Ⅲ期临床试验中，对于基因1型丙肝病毒感染者，“吉二代”联合或不联合利巴韦林治疗12周或24周的完全应答率高达94%～100%；在初治患者中治疗8周即可达到93%～94%的完全应答率(图7-23)^[10]。在日本的研究中，肝硬化患者也可达到与非肝硬化患者相同的疗效，而且安全性好。雷迪帕韦与索磷布韦联合的“吉二代”治疗慢性丙肝病毒感染，提高了抗病毒的疗效，降低了病毒的耐药性，停药后的复发率只有0.2%～2%^[11]。

图5. “吉二代”治疗基因1型丙肝病毒感染的疗效

“吉二代”每日只需要服用1次，每次1片，空腹或餐后都可以服用。基因1a或1b型初治患者无论有无肝硬化都不必联合利巴韦林，一般情况下“吉二代”的疗程是12周，HCV RNA＜6×10⁶ IU/ml的患者疗程可以缩短至8周，但肝脏纤维化程度较重(F≥3)的患者不建议缩短疗程；基因1b型丙肝病毒感染的经治患者无论有无肝硬化都不必联合利巴韦林，疗程为12周；但基因1a型经治或基线检测出NS5A耐药性变异的丙肝病毒感染者需要联合利巴韦林治疗12周，不能耐受利巴韦林治疗的患者“吉二代”的疗程应延长至24周^[7]；而我国2015年《丙肝指南》推荐，肝硬化经治且有其他不利于应答因素(如：年龄较大、胰岛素抵抗、代谢综合征等)，“吉二代”治疗不仅需要联合利巴韦林，而且还需要把疗程延长至24周(表4)。

表4. 不同基因1型的丙肝病毒感染人群Harvoni治疗方案及疗程

不过，“吉二代”还没有在我国上市，我国的丙肝病毒感染者还无法选择“吉二代”治疗。

如何用索磷布韦联合维帕他韦治疗丙型肝炎？

维帕他韦(Velpatasvir)是吉利德公司研制的第三种抗丙肝病毒药。维帕他韦属于第2代NS5A抑制剂对所有基因型的丙肝病毒都有抑制作用，而且抗病毒作用强，耐药屏障较高，与索磷布韦有协同抗病毒作用。吉利德公司将两种药物制作成固定剂量的复方制剂，其中包括索磷布韦400 mg和维帕他韦100 mg，以“Epclusa”为商品名上市。“Epclusa”是吉利德公司研制的治疗慢性丙型肝炎的第三个新产品，称为“吉三代”。

“吉三代”是由组成的一种“鸡尾酒”复方制剂，每日口服1次，每次1片。“吉三代”吸收和利用不受饮食的影响，饭前、饭后均可服用。“吉三代”对所有基因型的丙肝病毒都有效，可以用于治疗基因1-6型丙肝病毒感染，也可以治疗基因7型丙肝病毒感染^[14]，属于第1个“泛基因”型抗丙肝病毒的“鸡尾酒”复方制剂。因此，使用“吉三代”治疗丙型肝炎可不必检测丙肝病毒的基因型，只需区分肝硬化的代偿程度。无肝硬化或代偿期肝硬化经治或初治的丙肝病毒感染者服用“吉三代”治疗12周；失代偿期肝硬化的丙肝病毒感染者服用“吉三代”需要联合利巴韦林治疗，疗程12周。

不过，“吉三代”也没有在我国上市，我国的丙肝病毒感染者还无法选择“吉三代”治疗。

索磷布韦的安全性如何？治疗期间应注意哪些问题？

索磷布韦80%通过肾脏排泄，治疗期间应注意监测肾功能。存在严重肾损害的患者使用(eGFR <30 ml/min/1.73 m²)应慎用索磷布韦^[13]。索磷布韦在轻度肝损害患者体内血药浓度无明显改变，但中度以上肝损害患者体内索磷布韦的血药浓度可增加^[13]。

由于索磷布韦的不良反应发生率低，安全性好，适用于所有丙肝病毒感染者，包括艾滋病和丙肝病毒共感染者，肝硬化、肝细胞癌和准备肝移植的患者。但是，由于索磷布韦抗丙肝病毒的“泛基因”特性，随着临床上含索磷布韦方案的广泛应用，近年来也有一些含索磷布韦方案导致不良事件的个案报道。导致肝功能恶化和肝衰竭的病例多发生在失代偿期肝病、肝移植或与艾滋病病毒共感染的患者中^[16-19]，但也有1例基因2型代偿期丙型肝炎患者使用索磷布韦联合利巴韦林治疗后发生自身免疫性报道^[20]。心脏损害多与胺磺酮并用的相互作用的关，主要表现为心动过缓；但也有未使用胺磺酮的患者发生^[21-23]。其他不良事件有：乳酸酸中毒^[24]、肾损害^[25]、肺动脉高压^[26]、结肠炎^{[27, 28]}、癫痫发作^[29]、皮肤损害、眼损害等，但仅为个案报道，与索磷布韦的因果关系尚不能完全确定。

少数药物与索磷布韦有相互作用，如：抗癫痫药(如卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、奥卡西平)、抗结核药(如利福布丁、利福平、利福喷丁)、抗艾滋病病毒的蛋白酶抑制剂(如替拉那韦、利托那韦)及贯叶金丝桃草等药物与索磷布韦合用，可降低索磷布韦的血药浓度，影响其抗病毒疗效。2015年3月，美国FDA收到9例服用胺碘酮治疗的患者在使用含有索磷布韦方案的药物治疗丙型肝炎后发生严重的心动过缓，其中1例心脏停搏死亡，3例需要安装起搏器治疗。因此，美国FDA发出警告，提醒医生和患者索磷布韦与胺碘酮可能有相互作用，导致严重的心动过缓，正在服用胺碘酮治疗的患者不能使用索磷布韦治疗。胺碘酮的半衰期较长，停药几个月后仍可与索磷布韦发生相互作用。2016年欧洲丙肝指南指南建议：没有安装心脏起搏器的患者在胺碘酮停药3个月后才能开始索磷布韦的治疗^[13]。2016年欧洲丙肝指南指南还指出，由于索磷布韦的心脏毒性，其他抗心律失常药物是否有相互作用尚缺乏相关数据，服用抗心律失常药物的患者如需要索磷布韦治疗应特别慎重。

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