引言

中轴型脊柱关节炎（axSpA）是一种主要累及中轴骨的慢性炎症性疾病，可导致疼痛、活动能力受损及结构性损伤。^[1-3] 可分为放射学阳性（强直性脊柱炎，AS）和放射学阴性的两种类型，^[4] 全球患病率为0.3%~1.4%，且与HLA-B27高度相关。^[5,6] IL-17A在该病的发病机制中发挥关键作用。^[6]

目前的治疗方案包括非甾体抗炎药（NSAIDs）、物理治疗及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂。^[6-9] NSAIDs可缓解症状，但无法阻止疾病进展。TNF-α抑制剂可改善结局，但存在治疗失效、不耐受及感染风险等局限性。^[7,8,10] 传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）对中轴型表现疗效有限，^[6,11,12] 因此临床亟需新的替代治疗方案。

赛立奇单抗（GR1501）是一种靶向IL-17A的全人源单克隆抗体^[13.14]，而IL-17A是驱动axSpA炎症反应和关节损伤的关键细胞因子。^[15-17] 赛立奇单抗可通过中和IL-17A抗炎。此前研究（银屑病）中良好的疗效和耐受性，为其在中轴型脊柱关节炎中的研究奠定了基础。^[15,16,18]

这项随机、双盲、安慰剂对照、平行分组、多中心的II 期临床试验在中国 11 家临床中心开展，中国医学科学院北京协和医院为组长中心。研究纳入了诊断为中轴型脊柱关节炎（axSpA）的患者，包括放射血阴性axSpA。本研究由为期 16 周的双盲治疗阶段，及随后的 8 周的随访期组成，总研究时长为 24 周。该试验已获中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会批准（批准号：2018 L02322）。

➤纳入与排除标准

纳入标准：

确诊为中轴型脊柱关节炎（含少量放射学阴性型病例）；巴斯强直性脊柱炎疾病活动指数（BASDAI）评分≥4分，且BASDAI问题2（脊柱疼痛）评分≥4分；既往对至少一种非甾体抗炎药（NSAID）应答不佳或不耐受。

排除标准：

活动性克罗恩病或溃疡性结肠炎；活动性结核或活动性感染；既往使用过两种或以上TNF-α抑制剂，或曾使用过IL-17抑制剂；既往治疗药物的洗脱期不足；中轴型脊柱关节炎的关节外表现不稳定；肝、肾功能或血常规存在显著异常；既往接受过靶向治疗的患者，若满足试验方案规定的洗脱期可纳入；但既往使用过IL-17抑制剂或两种或以上TNF-α抑制剂者需排除。

➤随机化与盲法

随机化方法：

采用集中式交互式网络应答系统（IWRS；DAS for IWRS）实施动态随机化程序，以确保各治疗组之间关键预后因素的分配保持均衡。共有 160 例患者按 1:1:1:1 的比例随机分配，分别接受 Xeligekimab 100 mg、200 mg、300 mg 或安慰剂治疗。

随机化算法按以下3个因素分层，以减少潜在混杂偏倚：（1）中轴型脊柱关节炎（axSpA）既往生物制剂治疗史：初治、经治（包括但不限于既往使用阿达木单抗、依那西普等）；（2）疾病严重程度：基于基线超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平：≥10mg/L、<10mg/L；（3）axSpA分型：放射学阴性（nr-axSpA）、AS。

IWRS 采用动态分配方式将患者分配至各治疗组，使这些分层因素在四个研究组之间的分布保持平衡。系统内设置了电子紧急揭盲信封，仅可在发生医疗紧急情况时启用。所有参与的临床中心均采用竞争性入组方式开展受试者招募。

➤研究评估与访视计划

患者在筛选期、基线期，以及第2、4、8、12、16、20、24周的预定随访时间点接受评估，研究全程详细收集疗效、安全性、药代动力学（PK）、免疫原性及患者报告结局（PRO）的相关数据。

➤血标本采集

在预设时间点采集血样用于开展多项分析。采集PK样本以测定 Xeligekimab 的血浆浓度并计算相关参数。在第 0 周（基线）、第 2 周、第 4 周、第 16 周和第 24 周采集免疫原性样本用于检测抗药抗体（ADA）。在第 0 周、第 4 周和第 16 周检测探索性生物标志物样本外周血 IL-17A 水平。此外，在每次预定访视时均进行常规实验室安全性检查（包括血液学、血液生化、尿液分析和凝血功能）以监测患者安全。

在每次研究访视时（第2、4、8、12、16、20 和 24 周），均进行以下核心评估：记录不良事件（AE）、体格检查、生命体征、实验室安全性检查以及 12 导联心电图（ECG）。此外，每次访视还收集患者报告结局指标，包括采用数字评分量表（NRS）评估的患者总体疾病活动度评价和研究者总体疾病活动度评价。

第16 周评估主要疗效终点，为达到国际脊柱关节炎评估协会 20（ASAS20）应答标准的患者比例。次要疗效终点在多个时间点评估。第 2、4、8、12、16、20 和 24 周评估ASAS20 和 ASAS40 应答。第 12、16 和 24 周评估ASAS 部分缓解和 ASAS5/6 应答。第 2、4、8、12、16、20 和 24 周评估疾病活动度评分，包括强直性脊柱炎疾病活动度评分（ASDAS-CRP 和 ASDAS-ESR）以及 BASDAI。第 2 周至第 24 周的所有访视中亦评估采用 Bath 强直性脊柱炎功能指数（BASFI）评估的功能状态。第 12、16 和 24 周测量采用 Bath 强直性脊柱炎测量指数（BASMI）评估的脊柱活动度。第 16 和 24 周评估附着点炎（采用 Maastricht 强直性脊柱炎附着点炎评分，MASES）以及MRI 中的炎症（采用加拿大脊柱关节炎研究联盟[SPARCC]评分）。

在基线（第0 周）、第 16 周和第 24 周施测其他患者报告结局，包括 Columbia 自杀严重程度评定量表（C-SSRS）、工作生产力与活动受损问卷（WPAI）、慢性疾病治疗功能评估量表（FACIT）和强直性脊柱炎生活质量问卷（ASQoL）。

这一结构化的评估时间表确保了在整个24 周试验期间，对所有预设研究终点进行全面、系统的数据收集。

➤研究干预

受试者被随机分为4个平行组，分别接受安慰剂或不同剂量的赛立奇单抗（100mg、200mg、300mg）。研究药物/安慰剂均为每2周1次皮下注射。治疗期16周，随后进入8周无治疗随访期。各剂量组的选择基于前期研究的药代动力学和安全性数据。安慰剂组接受与研究药物外观一致、给药方案相同的安慰剂注射，确保研究全程的盲法状态。

➤合并用药

记录所有受试者从筛选前至少30天至随访结束时使用的所有既往及合并用药（包括处方药和非处方药），并填写于原始资料和电子病例报告表（eCRFs）中。记录内容包括治疗目的、起止时间、剂量、给药频率及给药途径。试验期间药物剂量、频率或给药方式的任何变化均需详细记录。

允许使用的药物及稳定性要求：

研究期间，患者在特定条件下可继续使用稳定的中轴型脊柱关节炎（axSpA）基础治疗。

NSAIDs和糖皮质激素：随机化前2周至研究结束，可使用剂量稳定的NSAIDs以及糖皮质激素（等效剂量≤泼尼松10mg/天）。

传统改善病情抗风湿药（cDMARDs）：使用甲氨蝶呤（MTX，≤25mg/周）、柳氮磺吡啶（≤3g/天）或羟氯喹（≤400mg/天）的患者，若治疗持续超过3个月且随机化前剂量稳定至少4周，可纳入研究。

使用MTX的患者，必须联合服用叶酸（约5mg/周），通常在MTX给药后48小时内服用（但不与MTX同天服用）。

剂量限制：

在试验前16周的安慰剂对照期，上述允许使用的基础治疗药物（包括NSAIDs和糖皮质激素）不可调整剂量，且不可新增糖皮质激素或NSAIDs治疗。第16周后，研究者可根据临床情况调整基础治疗方案。

禁止使用的药物：

研究期间严格禁止使用以下药物：

（1）来氟米特及其他上文未明确列出的传统改善病情抗风湿药（如沙利度胺、艾拉莫德），以及用于治疗axSpA的中草药或制剂（如雷公藤）；

（2）任何影响axSpA的生物制剂，包括但不限于依那西普、英夫利昔单抗、戈利木单抗、阿巴西普、阿那白滞素、利妥昔单抗、司库奇尤单抗及其生物类似药；

（3）阿片类镇痛药（曲马多除外）；

（4）关节内、脊柱或脊柱旁糖皮质激素注射。

➤研究结局

疗效结局：

主要疗效结局为第16周时达到ASAS20应答的患者比例。ASAS20应答定义为：在ASAS四个评估领域（患者整体评估、疼痛、功能、炎症）中，至少三个领域达到≥20%的改善且绝对改善≥1个单位（0~10分制），剩余一个领域无恶化。次要疗效终点包括ASAS40应答（定义为≥40%改善且绝对改善≥2个单位）、ASAS部分缓解、ASAS5/6应答，以及ASDAS-CRP、ASDAS-ESR、BASDAI、BASFI、BASMI、MASES、SPARCC等多项疾病活动度评估指标。在24周研究期间，按预设时间点评估上述指标较基线的变化值。安全性终点包括不良事件（AE）发生率、严重不良事件（SAE）发生率及免疫原性评估。

样本量确定：

根据预先规定的研究方案，本试验计划共纳入 160 例患者。经过 2 周筛选期后，符合入选条件的患者按 1:1:1:1 的比例随机分配至四个治疗组之一：100 mg 组、200 mg 组、300 mg 组或安慰剂组。

患者登记及随机化：

患者招募在多个临床中心开展。成功完成 2 周筛选期的符合条件患者，经集中注册后通过交互式网络应答系统（IWRS；DAS for IWRS）进行随机分组。该系统自动分配唯一的随机编号，并按 1:1:1:1 的比例将患者分配至 100 mg 组、200 mg 组、300 mg 组或安慰剂组。未预设各中心入组配额，所有研究中心均持续开展患者入组直至达到 160 例的总目标样本量。IWRS 确保了所有研究中心治疗分配的一致性和盲法实施。

统计分析：

疗效分析基于全分析集（FAS）进行，定义为所有已随机分组、至少接受过一次研究药物给药且至少完成过一次疗效评估的受试者。主要疗效终点为第 16 周达到 ASAS20 应答的患者比例。治疗组与安慰剂组之间的统计学比较中，分类变量采用卡方检验，连续变量采用 t 检验。以双侧 P 值 < 0.05 作为具有统计学显著性的判定标准。连续型数据以均数 ± 标准差（SD）表示，分类数据以构成比（%）表示。次要终点和安全性分析采用描述性统计方法呈现。

结果

➤患者基线特征

本研究共纳入160例患者，按1:1:1:1比例随机分配至安慰剂组、赛立奇单抗100mg、200mg、300mg组，每组各40例。所有160例随机化患者均纳入全分析集（FAS）效分析，并纳入安全性分析集（SS）。符合方案集（PPS）包含150例无重大方案偏离并完成研究的患者。各组患者的人口学特征、疾病活动度（BASDAI≥4分且脊柱疼痛≥4分）及既往治疗史均保持均衡（图1），治疗组与安慰剂组的基线特征无显著差异（表1）。

图1.患者流程图。PPS：符合方案集；FAS：全分析集；SS：安全集；PKCS：药代动力学浓度集；PKPS：药代动力学参数集；TEAE：治疗期间出现的不良事件；ADR：药物不良反应；AE：不良事件。

➤疗效评估

ASAS20和ASAS40应答率：

第16周时，安慰剂组、赛立奇单抗100mg、200mg、300mg组的ASAS20应答率分别为52.5%、77.5%、75.0%和72.5%。100mg和200mg组的应答率与安慰剂组相比，差异具有统计学意义（图2，P<0.05）。300mg组的应答率数值上高于安慰剂组，但差异无统计学意义（P>0.05）。第24周时，安慰剂组的ASAS20应答率升至63.2%，赛立奇单抗100mg、200mg、300mg组分别为73.7%、73.7%和86.1%。第24周时，ASAS40应答率分别为：安慰剂组42.1%、100mg组65.8%、200mg组47.4%、300mg组63.9%，提示赛立奇单抗的疗效具有持续性（图3）。第24周时，仅100mg组与安慰剂组的ASAS40应答率差异具有统计学意义（P<0.05），其余剂量组在各时间点与安慰剂组的差异均无统计学意义（P>0.05）。

图2.第16周各剂量组ASAS20应答率。ASAS20，脊柱关节病国际学会评估20

在多个时间点直至第24周，所有赛立奇单抗治疗组的ASDAS-CRP、ASDAS-ESR、BASDAI和BASFI评分较基线的降低幅度均显著大于安慰剂组。改善在第2周即开始显现，并在研究全程持续提升。治疗组的疾病控制效果始终更优，自第4周起各治疗组的上述评分均值均低于4分，提示患者获得了具有临床意义的显著改善（图4）。

图4. 24周内ASDAS-CRP、ASDAS-ESR、BASDAI及BASFI的变化。(a)结合C反应蛋白（CRP）与临床症状评估疾病活动度的评分系统（ASDAS-CRP）；(b)结合血沉（ESR）与临床症状评估疾病活动度的指数（ASDAS-ESR）；(c)基于疲劳、疼痛、僵硬等6项症状评估疾病活动度的指数（BASDAI）；(d)通过10项日常活动相关问题评估患者功能受限程度的评分工具（BASFI）。CRP,C反应蛋白；ASDAS,强直性脊柱炎疾病活动评分；ESR,血沉；BASDAI,巴斯强直性脊柱炎疾病活动指数；BASFI,巴斯强直性脊柱炎功能指数。

患者报告结局（Pros）：

图5. NRS评分随时间的变化：(a)研究者评估、(b)患者自评。(a)研究者评估NRS评分随时间的变化；(b)患者自评NRS评分随时间的变化。NRS,数字评分量表

➤安全性评估

不良事件（Ae）与严重不良事件（SAe）：

赛立奇单抗300mg组的不良事件发生率略高于100mg、200mg组及安慰剂组。最常见的不良事件（发生率≥5%）为上呼吸道感染、注射部位反应、口腔溃疡和腹痛。未发现新的或意外的安全性问题（表2）。治疗期间出现的不良事件（TEAE）发生率分别为：100mg组87.5%、200mg组77.5%、300mg组90.0%、安慰剂组77.5%。药物相关不良事件（ADR）发生率分别为：100mg组60.0%、200mg组60.0%、300mg组72.5%、安慰剂组52.5%。300mg组的不良事件发生率虽更高，但不良反应与剂量之间无线性关系。提示后续临床试验中优选100~200mg的剂量范围。

表2. GR1501 Ⅱ期临床试验诱导给药期中国中轴型脊柱关节炎患者的不良事件记录

免疫原性：

免疫原性检测结果显示，赛立奇单抗100mg、200mg、300mg组的所有受试者，均未出现用药前抗药抗体阴性、用药后转为阳性的情况。治疗第4周和第16周时，赛立奇单抗各剂量组和安慰剂组的外周血IL-17A水平较基线均显著升高，且治疗第4、16周时，赛立奇单抗三个剂量组的IL-17A水平均显著高于安慰剂组。

讨论

➤赛立奇单抗治疗中轴型脊柱关节炎的临床价值

本项Ⅱ期临床试验结果显示，特异性靶向IL-17A的全人源单克隆抗体赛立奇单抗（GR1501）在中轴型脊柱关节炎的治疗中具有显著的临床潜力。第16周时，赛立奇单抗100mg和200mg组的ASAS20应答率分别达77.5%和75.0%，显著高于安慰剂组的52.5%。提示该药物能有效降低axSpA疾病活动度。上述结果与司库奇尤单抗、依奇珠单抗等^[19-21]其他IL-17A抑制剂的临床研究证据一致，证实了抑制IL-17A是中轴型脊柱关节炎的有效治疗策略。[20-21]

此外，赛立奇单抗在ASAS40应答率、ASDAS-CRP、BASDAI和BASFI等多个终点的疗效均在24周过程中持续提升，进一步印证了其潜在的治疗价值。研究结果表明，特异性抑制IL-17A可显著减轻axSpA相关的炎症反应和功能损伤，也进一步证实IL-17A是该病的重要治疗靶点。[22-24]

➤研究结果的临床意义

本研究结果对中轴型脊柱关节炎的临床治疗具有重要指导意义。赛立奇单抗100mg和200mg剂量在实现ASAS20、ASAS40应答的同时，能显著降低BASDAI、BASFI和ASDAS-CRP评分，证实这两个剂量是兼顾疗效与耐受性的理想选择。100-200mg的剂量范围具有重要的临床价值，与更高剂量的300mg组相比，该剂量范围的治疗效果相当，且不良反应发生率更低，符合临床在降低治疗相关风险的同时实现最佳疗效的目标。[22,25] 赛立奇单抗的应答率在数值上高于司库奇尤单抗（56%）和依奇珠单抗（59.5%），提示其可能具有更优的疗效特征。

研究者和患者的NRS评分均显著改善，这一重要的患者报告结局表明，赛立奇单抗在有效降低疾病活动度的同时，能显著提升患者的生活质量和功能状态。[20,22] 因此，赛立奇单抗可为对现有标准治疗应答不佳或不耐受的患者提供重要的治疗选择，丰富临床治疗方案并助力个体化治疗。[26，27]

➤研究局限性

尽管本研究取得了令人鼓舞的结果，但仍存在一些局限性。样本量有限（160例）且试验周期较短（24周），阻碍全面评估赛立奇单抗的长期疗效、安全性及对疾病结构性改变的潜在作用。需开展更大样本、更长周期的研究验证现有结果，并明确其长期安全性特征。

此外，本试验未纳入完整的影像学结局，如放射学或MRI评估，限制了对赛立奇单抗影响疾病结构进展的理解。未来需结合更完善的影像学技术开展研究，明确临床疗效的改善是否伴随疾病结构进展的抑制。[28,29]

本试验的研究对象为中国对非甾体抗炎药应答不佳或不耐受的axSpA患者，研究结果在遗传背景和疾病严重程度不同的全球人群中的适用性，仍需进一步验证。[30,31]