亚洲国家高尿酸血症患病率持续上升。据报道，日本约20%~25%的成年男性患有高尿酸血症。中国（2018-2019年全国代表性调查为14.0%）、韩国（2016年韩国国家健康与营养调查为9.7%）和台湾地区（2005-2008年为男性22.0%、女性9.7%）均呈现类似上升趋势（表1）。亚洲人群携带尿酸转运相关基因（包括ABCG2）多态性的频率较高，导致尿酸排泄低下表型更为普遍。日本和韩国的大规模队列研究证实，高尿酸血症与高血压、糖尿病、血脂异常、代谢综合征、肥胖和慢性肾脏病（CKD）等主要心血管危险因素密切相关，并增加心血管事件和全因死亡风险。值得注意的是，即使是无症状高尿酸血症也与未来心血管事件和CKD发生风险显著升高相关。日本急性心肌梗死患者的大型队列研究将血清尿酸鉴定为心血管死亡的独立预后决定因素，且风险随尿酸类别升高呈阶梯式增加，提示尿酸可能不仅是附带现象标志物，而可能直接参与疾病发病机制。

表1：东亚人群高尿酸血症的全国流行率

包括弗雷明汉心脏研究（Framingham Heart Study）和美国国家健康与营养调查（NHANES）在内的大规模流行病学研究也证实了血清尿酸与心血管风险之间的关联。基于西方研究的荟萃分析显示，高尿酸血症与心血管和全因死亡风险增加显著相关，但关联强度较为有限。在心力衰竭患者中，血清尿酸升高传统上被视为反映黄嘌呤氧化酶（XO）活性增高、氧化应激增强和运动能力下降的替代标志物，而非直接致病因素。近年来，采用遗传变异作为终身尿酸暴露工具的孟德尔随机化研究试图阐明因果关系，但结果并不一致；采用多变量孟德尔随机化和中介孟德尔随机化等先进方法的研究提供了更严谨的因果推断（表2）。

关注血清尿酸水平时间变化模式的研究为无症状高尿酸血症的心血管风险分层提供了新框架。韩国和台湾的大规模数据库研究显示，即使无痛风发作史，无症状高尿酸血症个体的心血管事件和全因死亡风险仍显著高于尿酸正常者。评估长期尿酸轨迹而非单次测量值的研究表明，尿酸水平持续升高或呈上升轨迹的个体，未来卒中和冠状动脉疾病风险显著增加。这些发现提示高尿酸血症应被视为血管和肾脏组织长期暴露于尿酸的累积过程，而非短暂的生化异常。

循环中的尿酸在细胞外区室发挥抗氧化作用，约占血浆抗氧化能力的重要部分，与维生素C相当。然而，一旦进入细胞内，尿酸通过激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶和损害线粒体功能，促进活性氧（ROS）的生成。内皮细胞中内皮型一氧化氮合酶的表达和活性受到抑制，导致内皮依赖性血管舒张功能受损——这一现象已在实验动物模型和人体研究中得到证实。

MSU晶体是NLRP3炎症小体的强效激活剂，并可调节巨噬细胞极化和中性粒细胞胞外诱捕网（NET）形成。实验研究表明，MSU诱导的NET和M1型极化巨噬细胞在痛风急性期相互放大NLRP3依赖的白细胞介素（IL）-1β产生，突显了尿酸盐晶体在传播先天免疫介导炎症反应中的核心作用。

“血管性痛风”被定义为一种病理生理学构念——MSU晶体沉积于血管壁和/或动脉粥样硬化斑块内，通过NLRP3炎症小体和IL-1β信号通路触发先天免疫激活和持续性炎症。这一概念将晶体沉积生物学与炎症驱动的动脉粥样硬化发生相整合。目前尚无经过验证的血管性痛风诊断标准，但概念性诊断框架可包括：1）高尿酸血症的生化评估；2）提示MSU沉积的影像学证据（如DECT）；3）炎症激活标志物。

图1：77岁高尿酸血症女性的冠状动脉造影和双能CT

MSU晶体诱导炎症需要IL-1β产生的两个步骤。“引物信号”（信号1）通常由Toll样受体依赖的核因子-κB（NF-κB）激活介导，上调proIL-1β和NLRP3表达；可溶性尿酸本身也可通过促进细胞内氧化应激和NF-κB激活来增强这一引物状态。在血管系统中，衰老、肥胖、CKD和既有动脉粥样硬化病变可进一步促进这种引物状态。“触发信号”（信号2）则由MSU晶体摄取触发NLRP3炎症小体组装和caspase-1激活，导致IL-1β成熟和释放。在这一模型中，无症状高尿酸血症充当炎症引物信号，MSU晶体作为第二触发因素，协同增强IL-1β产生，促进血管炎症和动脉粥样硬化（图2）。近期流行病学研究报告，痛风患者中高尿酸血症控制不佳者较达到最佳尿酸管理者预后更差，凸显了无症状高尿酸血症作为血管性痛风引物因素的重要性。

图2：尿酸盐预激和MSU触发的IL-1β在动脉粥样硬化中的产生

胆固醇晶体是动脉粥样硬化中炎症的既定驱动因素，从早期阶段即存在于动脉粥样硬化斑块中，可激活NLRP3炎症小体。新近证据表明，MSU晶体可能与胆固醇晶体共存于同一斑块微环境中——采用交叉偏振微光学相干断层扫描的研究显示，人类冠状动脉斑块中均可检测到MSU和胆固醇晶体，且在痛风患者中增加，两者负荷之间存在显著相关性（图2）。鉴于两者均可激活NLRP3炎症小体等先天免疫通路，MSU晶体可能作为附加或协同刺激物，潜在放大斑块内的结晶驱动炎症。

ALL-HEART试验中，别嘌醇治疗未能显著减少缺血性心脏病患者的主要不良心血管事件（包括心血管死亡、心肌梗死和卒中）。FREED试验中，非布司他在无症状高尿酸血症患者中显著降低了包含脑血管、心血管和肾脏事件的复合终点，但主要获益似乎主要归因于肾脏结局，而非冠状动脉事件的一致减少。这些发现共同揭示了关键“干预性缺口”——降尿酸治疗对肾脏结局有益，但以冠状动脉为中心的心血管事件未能获得一致的有意义减少。

CANTOS试验显示，IL-1β抑制剂卡那单抗可显著减少既往心肌梗死患者的主要不良心血管事件，伴随高敏C反应蛋白（hsCRP）的显著降低而不影响低密度脂蛋白胆固醇水平。COLCOt和LoDoCo2试验证实，低剂量秋水仙碱可显著减少近期急性冠脉综合征或慢性冠状动脉疾病患者的心血管事件。这些试验确立了炎症在动脉粥样硬化中的核心地位，并证明靶向炎症通路可减少心血管事件。

FREED试验的亚组分析提供了重要警示：非布司他显著降低了血清尿酸水平，但hsCRP在治疗组和非治疗组之间无差异，尿酸降幅与hsCRP变化之间无相关性。即使在以hsCRP升高定义的残余炎症风险患者中，非布司他既未降低炎症标志物，也未减少心血管事件。这些观察表明，“降低尿酸”并不等同于“抑制炎症”。因此，未能实现炎症控制的降尿酸治疗在预防心血管事件方面可能存在固有局限。

血清尿酸与临床结局的关系并非固定不变，而是随人群风险结构和所评估结局的病理生理学性质动态变化（图3）。尿酸并非单一维度的有害因子，而是具有多重看似矛盾病理生理作用的多面性分子——包括XO活性介导的氧化应激反应、能量代谢调节的进化保守机制、血浆区室中作为主要抗氧化剂的保护作用，以及MSU晶体驱动的炎症小体激活。因此，临床表达中占主导地位的尿酸层面可能因基线患者风险、合并症状况、疾病阶段及所评估的具体结局（心血管事件、肾脏事件或全因死亡）而显著不同。

在一般人群中，血清尿酸主要作为反映XO活性、氧化应激负荷和代谢紊乱程度的替代标志物，心血管风险随尿酸水平升高而增加，呈现近似线性的“越高越差”关系。而在肾脏结局方面，即使一般人群队列中也常观察到J型或U型关联（表3）——高尿酸血症可通过肾小管炎症和晶体形成诱导肾损伤，而低尿酸血症也可能因抗氧化能力受损和肾小管脆弱性增加而产生不良效应。在高危人群中（包括老年人、CKD患者和已确诊心血管疾病患者），低血清尿酸水平可能反映营养不良、慢性炎症或衰弱等全身状态，从而在尿酸谱低端暴露风险，表现为J型或U型曲线（表4）。这些观察表明，从观察性数据推导统一的理想尿酸目标值具有挑战性，但大量流行病学研究一致支持心血管和肾脏风险随尿酸盐负荷增加而升高的原则（图3）。

图3：血尿酸水平与临床事件之间的异质关联

表3：血清尿酸水平与普通人群临床结果的关系

表4：高风险人群中血清尿酸水平与临床结局的J型或U型关联

XO抑制剂有效降低血清尿酸水平，并已充分确立可溶解关节组织中的MSU晶体、减少痛风发作。然而，血管壁内是否发生类似的晶体溶解仍属未知。亚洲人群（包括日本患者）中，尿酸排泄低下是高尿酸血症的主要病理生理表型，选择性尿酸重吸收抑制剂（SURI）可在相对较低剂量下实现高效降尿酸，在合并多种疾病和多重用药的患者中，以最小有效剂量达到治疗目标具有重要的临床优势。从血管性痛风的视角看，SURI的首要治疗目标应是通过持续有效的降尿酸来减少血管MSU晶体负荷。初步实验数据提示，部分SURI还可能抑制MSU晶体诱导的NLRP3炎症小体激活，但这些发现仍处于临床前阶段，需进一步验证。

西方指南不推荐对无痛风发作或尿路结石等症状表现的无症状高尿酸血症进行常规药物治疗，而是强调生活方式干预。日本指南则建议对血清尿酸水平≥8.0 mg/dL且合并心血管危险因素或CKD的患者，在生活方式干预基础上启动降尿酸治疗。

基于血管性痛风概念，无症状高尿酸血症应被视为风险表型的谱系，而非同质性疾病，需采取分层、个体化的治疗策略（表5）：

1）长期持续性高尿酸血症患者，降尿酸治疗作为基础干预，同时优化全面风险管理；

2）具有DECT可检测的血管MSU沉积的患者可能 harboring 更高的心血管风险，若此类沉积可逆，可考虑以长期维持较低尿酸目标促进晶体清除的策略；

流行病学研究一致表明血清尿酸水平与心血管事件相关，但降尿酸治疗的干预性试验未能在减少冠状动脉事件方面显示一致的明确获益。这一矛盾无法用尿酸仅为血清生物标志物的传统观点完全解释。