抗磷脂综合征与卵巢储备相关性研究
发布时间:2026-06-07   




     抗磷脂综合征(APS)是一类以血栓形成、不良妊娠结局为主要表现的自身免疫病,核心特征为体内持续性抗磷脂抗体(aPL)阳性,合并血栓事件或产科不良并发症。流行病学数据显示,成人 APS 年发病率约 1/10 万,患病率达 40~50/10 万。APS 分为两类:无其他自身免疫病基础的原发性 APS(PAPS),继发于其他自身免疫病(最常见系统性红斑狼疮SLE)的继发性 APS(SAPS)。该病确诊平均年龄约 35 岁,主要累及育龄期女性。普通健康人群中 1%~5% 可检出抗磷脂抗体,感染、恶性肿瘤、高龄女性均可能出现抗体一过性阳性。

     抗磷脂抗体可结合受损血管内皮细胞,诱发血管内凝血、血栓形成。生殖免疫领域最受关注的抗磷脂抗体包括狼疮抗凝物(LAC)、抗心磷脂抗体(aCL)、抗 β2 糖蛋白 Ⅰ 抗体(抗 -β2GPI),这类抗体靶向血小板、血管内皮细胞膜磷脂,参与凝血级联反应。

      自身免疫疾病是卵巢储备减退的重要诱因,约 10%~55% 卵巢早衰女性合并各类自身免疫病;致病机制多与抗卵母细胞自身抗体生成、卵泡细胞凋亡异常相关。2016 年 Vega 团队纳入 351 例不孕女性开展研究,近 14% 受试者至少一项 IgG/IgM/IgA 型抗磷脂抗体结果阳性。

      临床常用抗缪勒管激素(AMH)、超声显示窦卵泡计数(AFC) 两项指标评估卵巢储备,但目前关于 APS 患者卵巢储备的研究结论尚不统一:部分研究证实 APS 可降低卵巢储备,另有多项研究得出相反结论。

     由于 APS 患者备孕普遍伴随顾虑与不确定因素,随着风湿免疫病诊疗技术进步,欧洲风湿病联盟(EULAR)提出需重视 APS 女性生殖健康未被满足的临床需求,风湿科与生殖科医师应共同关注该群体生育问题。


     一项Meta研究,初检共检索文献 928 篇,初筛后 30 篇进入全文筛选,最终纳入 4 项横断面研究,文献发表跨度 2014—2024 年,研究国别:巴西、墨西哥、意大利、中国;总研究样本 312 例:APS 病例组 196 例、健康对照组 116 例,单研究样本量 42~206 例。 其中 3 项研究同时设置原发 APS、继发 APS 亚组;2 项研究检测促卵泡生成素(FSH)、黄体生成素(LH)、雌二醇(E2);4 项全部研究检测 AMH,2 项检测 AFC;中国 1 项研究额外增设系统性红斑狼疮(SLE)单独观察组。 受试者纳入条件:育龄确诊原发 / 继发 APS 女性;健康对照组为同年龄段无卵巢手术史、放化疗史、长效促性腺激素激动剂用药史、高促性腺激素性闭经及其他自身免疫病的健康育龄女性。 文献质量:2 篇高质量(NOS 7~8 星)、2 篇中等质量(NOS 6 星),无低质量文献,全部研究无高偏倚风险;所有研究在受试者失访率描述项存在轻微偏倚隐患,仅 1 项研究病例 / 对照确诊方法存在评价瑕疵。

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系统评价与 Meta 分析结果

(1)促性腺激素与雌二醇(E2)

     仅 2 项研究报道相关数据,结论完全相悖: 巴西研究:原发 APS 组 FSH、LH、雌二醇与健康对照组无统计学差异(P>0.05); 中国研究:APS 组 FSH 高于健康对照、E2 低于健康对照;伴随 AMH、抑制素 B(INHB)下降,考虑 AMH 与抑制素 B 对 FSH 负反馈减弱是 FSH 升高的原因。

(2)抗缪勒管激素 AMH(Meta 合并指标)

     巴西、中国研究:原发 / 继发 APS 人群 AMH 低于健康对照;中国研究 AMH 预测卵巢储备衰减 AUC=0.935(95% CI:0.893~0.978,P<0.001),APS 患者 AMH 临界值 0.67ng/mL;AMH 与窦卵泡计数、抑制素 B 正相关,和抗黄体抗体无相关性;

    墨西哥、意大利研究:APS 各组 AMH 与健康对照无统计学差异(P>0.05)。

Meta 汇总结果 ①原发性 APS 合并效应:MD=-0.27,95% CI:-1.42~0.87,P=0.639;I²=69%(高异质性),原发 APS 不会显著降低 AMH 水平; ②继发性 APS 合并效应:MD=-0.38,95% CI:-2.46~1.69,P=0.717;继发 APS 与 AMH 下降无统计学关联。

(3)窦卵泡计数 AFC

     仅巴西、中国 2 项研究统计 AFC:原发性 APS 患者 AFC 显著低于健康人;机制推测:抗磷脂抗体造成卵巢微血管缺血、原始卵泡闭锁加速、卵泡发育受阻。 仅中国研究分析单一抗体与卵巢储备:抗心磷脂抗体(aCL)、抗 β2GPI 抗体与 AMH 无显著相关(P 分别 = 0.055、0.994),受单篇文献限制无法汇总分析。

讨论

     本研究为首项探究 APS 与卵巢储备相关性的 Meta 分析。

    1. 性激素结果矛盾原因:两项研究采血月经周期时段不同、激素检测试剂与平台不统一是 FSH、E2 结果相悖的核心诱因;雌二醇水平随月经周期生理性波动,卵泡早期(月经第 2~5 天)采血的 APS 患者 E2 偏低现象仍需大样本验证。

    2. APS 损伤生殖功能潜在机制:抗磷脂抗体不直接作用于卵子,但可渗入卵泡液影响卵母细胞成熟;亦可阻碍子宫内膜基质细胞蜕膜化、抑制子宫内膜新生血管生成,阻碍胚胎着床;既往研究提出抗卵泡细胞抗体、卵巢微血管血栓缺血是卵泡损耗、卵巢储备下降的潜在路径。

     3. AMH 汇总结果解读:部分小样本临床观察提示抗磷脂抗体阳性与 AMH 下降相关,但本 Meta 定量合并后证实APS 整体不引起 AMH 降低;现有纳入研究样本偏少、病例异质性大,仍需统一抗体亚型、统一检测标准的大样本队列进一步验证。

    4. AFC 下降的局限:仅两项研究提示原发 APS 窦卵泡数减少,证据有限,不能作为 APS 损伤卵巢储备的确切依据。

研究局限性

     1. 纳入研究仅 4 篇、总样本量偏小,结论外推受限;

      2. 各研究抗磷脂抗体亚型、纳入人群基线、检测方案不统一;

      3. 无法分层分析不同抗体(LAC/aCL/ 抗 β2GPI)亚型对卵巢储备的独立影响。 未来方向:开展大样本原始研究、基于个体病例数据(IPD)更新 Meta 分析,细分抗体亚型探究与卵巢储备的关联。

结论

      本系统评价与 Meta 分析证实:原发性、继发性抗磷脂综合征不会造成女性卵巢储备下降。临床针对 APS 育龄女性备孕管理时,建议风湿免疫科联合生殖医学科共同评估,指导患者在合适生育窗口期备孕。

参考文献

1. Hemmati N,  Sahebari M, Larki M, et al. Investigating the association between antiphospholipid syndrome and ovarian reserve: A systematic review and meta-analysis of the literature Lupus. 2025, 34: 588–596.

2. Xu X, Wang H, Cai S, et al. Female patients with systemic lupus erythematosus (SLE)-associated antiphospholipid syndrome (APS) have a lower ovarian reserve than either primary APS or SLE patients. J Lab Med 2024: 48( 83–90.

3. Savino S, Massimo R, Elisa M, et al. Antiphospholipid antibodies and fertility: no impact on ovarian reserve in premenopausal women. Journal of Clinical Rheumatology and Immunology 2020; 20: 4–8.

4. Page MJ, McKenzie JE, Bossuyt PM, et al. The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ. 2021,372: n71. 

5. Manouchehri E, Taghipour A, Ghavami V, et al. Night-shift work duration and breast cancer risk: an updated systematic review and meta-analysis. BMC Womens Health .2021,21: 89. 

6. Campbell M, McKenzie JE, Sowden A, et al. Synthesis without meta-analysis (swim) in systematic reviews: reporting guideline. Br Med J. 2020,368: 16890.

文案丨王炎

编辑丨王炎焱


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