尽管GDMT的获益已得到证实，但心力衰竭患者仍面临较高的疾病负担和死亡风险。同时，现有治疗药物的应用还可能受到低血压及频繁剂量调整等因素的限制。妊娠肽激素松弛素或可使心衰患者潜在获益。早期开发的刺激松弛素受体RXFP1的药物尝试因不良反应（或与超生理剂量相关）未能成功。

AZD5462是首个且目前唯一进入Ⅱ期临床试验的口服RXFP1激动剂，既往研究显示其耐受性良好，并可降低体循环血管阻力、改善心功能。基于此，LUMINARA研究旨在评估AZD5462治疗慢性心力衰竭的有效性、安全性及药代动力学。

LUMINARA是一项Ⅱb期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心、剂量探索研究，于2024年6月4日至2026年2月10日在10个国家57个研究中心开展。共随机纳入375例慢性心力衰竭患者。患者年龄18~85岁，既往确诊心力衰竭，纽约心脏协会（NYHA）心功能分级Ⅱ~Ⅳ级，入组前均至少接受4周最大耐受剂量的GDMT治疗。队列B患者除LVEF 41%～55%外，还要求窦性心律时NT-proBNP≥300 pg/mL，房颤/房扑时NT-proBNP≥600 pg/mL。

研究设置两个预先指定的平行队列：队列A纳入左心室射血分数（LVEF）≤35%的射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者（主要疗效队列）；队列B纳入LVEF 41%~55%的射血分数轻度降低或保留的心力衰竭（HFmrEF/HFpEF）患者，评估RXFP1激动的药效学靶点作用（作为探索性队列）。此外，患者按照1∶1∶1∶1随机接受AZD5462 20 mg、80 mg、360 mg或匹配的安慰剂治疗，每日口服一次，为期24周，并随访4周；并于筛选期、第13周和第25周进行超声心动图评估。

研究设计

队列A的主要终点为基线至第25周左心室收缩末期容积指数（ESVI）的变化，用于评估心脏逆重构。队列B的主要终点为基线至第25周经对数转换的体循环血管阻力指数（SVRI）变化，用于评估药效学靶点作用及血管效应。

研究的次要终点包括LVEF等多项超声心动图参数，以及KCCQ总体总结评分、NYHA心功能分级、NT-proBNP、肾素、尿白蛋白/肌酐比值（UACR）和eGFR等指标的变化。

队列A共纳入235例患者，平均年龄65岁，男性占88%，80%的患者为NYHA心功能Ⅱ级。队列B共纳入140例患者，平均年龄70岁，男性占69%，88%的患者为NYHA心功能Ⅱ级。两队列基线GDMT应用率均较高。

➤主要终点

在队列A中，第25周时，与安慰剂相比，AZD5462 20 mg、80 mg和360 mg组ESVI自基线变化的校正后平均差值分别为-5.4 mL/m²（95%CI：-10.9~0.1，P=0.054）、-4.4 mL/m²（95%CI：-10.1~1.3，P=0.132）和-1.3 mL/m²（95%CI：-7.0~4.4，P=0.662）。其中20 mg组ESVI降幅最大，但与安慰剂相比尚未达到统计学显著性。

在队列B中，第25周时，与安慰剂组相比，AZD5462 20 mg、80 mg和360 mg组SVRI的几何均数比分别降低19%（95%CI：0.71~0.93，P=0.004）、21%（95%CI：0.69~0.90，P<0.001）和15%（95%CI：0.75~0.98，P=0.021），提示三个剂量均显示血管效应。

AZD5462对主要终点的影响

（A）队列A ：ESVI自基线至第25周的变化；（B）队列B：经对数转换的SVRI自基线至第25周的变化。

➤次要终点

在队列A中，第25周20 mg组LVEF较安慰剂组增加2.1个百分点（95%CI： -0.7~4.8）。NT-proBNP和NYHA心功能分级的变化方向与主要超声心动图结果一致，为主要结果提供了一定支持；KCCQ评分、左心室整体纵向应变、E/e′等其他次要终点未呈现一致变化。

在队列B中，第25周时，20 mg、80 mg和360 mg组LVEF较安慰剂组分别增加3.9、3.8和3.2个百分点。研究未观察到SVRI随剂量增加而进一步改善的明确剂量梯度。

➤安全性结果

AZD5462组的不良事件发生率较低，总体耐受性良好。两个队列均观察到轻度血压下降，但低血压不良事件未见明显组间不平衡；队列B中直立性低血压在AZD5462组数值上更常见。研究期间高敏心肌肌钙蛋白和超敏C反应蛋白水平保持稳定，也未观察到值得关注的电解质变化。

不良事件汇总

LUMINARA研究显示，AZD5462在慢性心力衰竭患者中的总体耐受性良好，并显示出改善心脏重构、血流动力学及心功能的积极信号。上述结果支持进一步开展研究，以评估AZD5462在慢性心力衰竭治疗中的潜在价值。

信源：ESC 官网