中南大学湘雅二医院心血管内科 李江 赵水平
他汀治疗是预防和治疗心血管疾病的基石，通常安全耐受性良好，但有少数患者在治疗过程中出现与他汀类药物相关的症状(statin－associate symptom，SAS)，其中包括他汀相关的肌肉症状、糖尿病、肝脏损害、中枢神经症状等。SAS的出现可导致患者他汀类药物的减量或停药，另外，针对他汀不良反应的过度报道也是患者早期停药的主要原因之一，他汀类药物的减量或停药可引起动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)临床事件的增加。他汀使用的潜在风险和获益已成为医患人员共同关注的问题，因此，针对临床中出现的他汀相关性不良反应制定相应的处理策略具有重要的临床意义。
一、他汀相关肌肉症状(statin－associated muscle symptoms, SAMS)
1．SAMS定义
由于症状为主观性且无"金标准"检查方法，SAMS的诊断比较困难。所有的SAMS定义标准均提示肌酸激酶(CK)可正常，并且CK正常的SAMS是最常见的表现。美国心脏病学学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)和加拿大工作组定义肌溶解为CK>10倍正常值上限(ULN)，也就是说在2 000 U/L左右。CK升高的程度不能单独预示临床的危险性，因为肌肉损伤和肌红蛋白对肾脏功能的影响不仅取决于CK升高的程度，还决定于水化状态及患者的整体健康状况。使用CK值评估肌坏死的程度对单个病例十分有用，但CK水平升高并非一定是肌坏死，亦可能仅仅是胞质膜受损和CK渗漏的表现。欧洲表型标准化项目对SAMS进行了具体的定义和分型有一定的帮助(表1)。
2．SAMS的临床诊断
包括他汀相关性肌痛和肌溶解。他汀相关性肌痛：主要表现大腿和小腿肌群疼痛、痉挛或乏力，多呈对称性，伴或不伴CK升高。由于缺少临床检测和诊断标准，肌痛和肌肉痉挛都是比较主观的症状。研究显示只有1/3的他汀相关性肌痛的患者最后被随机双盲安慰剂对照试验证实与他汀相关。SAMS患者CK水平可以完全正常，而CK升高的患者可能没有任何症状。肌肉疼痛如果在用药后4周内发作多与他汀相关，如果在停药后相关症状持续1个月以上，提示肌痛可能存在其他原因。肌溶解：大多数他汀药物临床试验定义肌溶解为CK>10倍ULN且排除其他原因所致的肌损伤，通常还包括存在肾功能损害的证据。要注意慢性CK水平增高或特发性高CK血症的患者，因此要检测服用他汀药物治疗前的CK水平来判定真正是否存在他汀药物相关。另外，如他汀药物使用患者CK水平升高需注意排除运动所致的CK水平升高。
3．SAMS的处理
如果患者自诉肌肉症状，临床医生需要评价诱发他汀相关肌病的风险因素，排除继发原因(如甲状腺功能减退症、风湿性多发性肌痛或体力活动增加)。发生SAMS的主要因素包括：合用经CYP3A4影响代谢的药物、大剂量给药、高龄、女性、肢体残疾与体重过轻。根据症状及CK水平进行相应处理，如果停用他汀后症状或CK水平恢复，应考虑低剂量同样他汀治疗或换为另一种他汀类药物。如果耐受，可以逐渐上调剂量以获得LDL-C靶目标，或尽可能降低LDL-C但出现最轻的肌肉症状。也可考虑隔日用药或每周2次用药以获得LDL-C目标值。通常较低剂量、高强度、半衰期长的他汀(阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀)更合适。也可联用依折麦布、胆汁酸螯合剂等以达到降低LDL-C的目的。建议低饱和脂肪饮食以及避免反式脂肪酸，不推荐应用辅酶Q10或维生素D补充剂用于治疗或预防SAMS。
二、他汀与新发糖尿病
长期服用他汀类药物有增加新发糖尿病的风险，这是他汀的类效应，基线年龄、空腹血糖升高、肥胖、强化他汀治疗等均与新发糖尿病密切相关。尽管如此，他汀类药物对心血管疾病的保护作用远大于新增糖尿病风险(风险比是9∶1)。老年人群中他汀增加新发糖尿病的风险比年轻人群高，特别是使用高剂量或强效他汀类药物时，因此需要注意监测血糖变化。如果患者在他汀类药物治疗过程中确诊糖尿病，应督促患者强化生活方式干预、减轻体重，必要时予以降糖药物治疗，使血糖达到目标值。
三、他汀与认知障碍
理论上他汀可通过减少动脉粥样硬化改善认知障碍以及由卒中导致的血管性痴呆及阿尔茨海默病的发生风险，但有报道显示其又可诱发轻度认知障碍或永久的痴呆症。目前缺乏明确证据表明他汀类药物与血管性痴呆或阿尔茨海默病之间存在因果关系或相关性。
四、他汀与肾脏损害
已有的研究并未显示他汀类药物损害肾功能。他汀类药物导致急性肾功能不全常与横纹肌溶解引起的急性肾小管坏死密切相关。服用他汀患者出现肾功能衰竭的发生率很低与未服用他汀者相似。PLANETⅠ研究中，阿托伐他汀与瑞舒伐他汀均降低尿蛋白/肌酐比率。相反，对于慢性肾脏疾病，他汀类药物可延缓肾功能的减退。目前尚无确切证据证实他汀类药物治疗与蛋白尿之间存在因果关系。
五、其他可能的他汀相关不良反应
1．肝功能检测升高
口服他汀类药物患者常有肝功能试验(LFT)异常，特别是在初始治疗的12周内，通常停药后恢复，很少有研究报道他汀导致肝衰竭。LFT通常在他汀治疗开始后4~8周复查；如丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)超过3倍ULN，应暂停给药，且仍需每周复查肝功能，直至恢复正常。轻度的肝酶升高<3倍ULN并不是治疗的禁忌证，患者可以继续服用他汀，部分患者升高的ALT可能会自行下降。
2．出血性卒中
在伴有或不伴脑血管疾病的患者，他汀类药物可降低缺血性脑卒中和其他血管事件的发生率，但对于有缺血性卒中病史的患者，他汀似乎会增加其出血性卒中发生风险。
3．其他
几乎没有证据证实他汀会诱发临床睾酮缺乏或引起间质性肺病、肌腱断裂、抑郁及影响睡眠。
他汀是临床上应用最为广泛的药物之一，SAS特别是SAMS是临床上最常见的他汀相关的不良反应，其中部分不良反应可能与他汀直接相关。临床工作中正确的认识和处理他汀相关的不良反应非常重要，它既可减轻患者因服他汀带来的痛苦，同时也有助于ASCVD患者长期坚持服用他汀，提高他汀带来的临床获益。他汀类药物所产生不良反应不仅与个体遗传基因有关，也与患者同时服用的药物(或食物)所产生的相互作用关系密切。处理上需要停药、再服药或减量、改用其他的他汀或者联合其他的降脂药物如胆酸螯合剂、贝特类药物、烟酸以及PCSK9抑制剂。
来源：李江, 赵水平. 他汀类药物相关性不良反应新评价 [J]. 中华心血管病杂志,2017,45( 2 ): 102-103.
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