急性胰腺炎（acute pancreatitis， AP）是由多种病因导致胰腺组织炎性损伤的一种消化系统急症。统计数据显示，我国20年间其发病率从0.19%上升至0.71%。尽管大多数AP患者的临床病程具有自限性，但仍有约20%的患者病情复杂且进展迅速，其病死率可达13%～35%。近年来，指南与共识逐渐提倡以多学科综合治疗模式作为AP的主要治疗策略。其中，早期、足量应用乌司他丁等蛋白酶抑制剂，可广泛抑制与AP进展有关蛋白酶的释放及其活性，改善胰腺微循环，减少相关并发症，同时还能抑制白介素⁃6（interleukin⁃6，IL⁃6）和肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor⁃α，TNF⁃α）等炎症因子的生成。乌司他丁是一种广谱胰蛋白酶抑制剂，具有抑制蛋白水解酶活性及调控炎症反应等作用。目前，依据药品说明书采用常规剂量（30万单位/日）应用乌司他丁已成为AP治疗的常规选择之一。近年来，对于合并重症化危险因素的AP患者，或已进展为重症急性胰腺炎（SAP）的患者，临床医师更倾向于采用高剂量（≥90万单位/日）乌司他丁进行治疗。我国多部AP诊疗指南及共识也建议，针对SAP患者或伴有严重炎症反应的AP患者，可适当增加乌司他丁剂量。此外，相关指南或研究结果均提示，临床获益与乌司他丁的使用剂量存在相关性。基于此，本研究系统汇总国内外已发表的乌司他丁治疗AP的随机对照试验（randomized controlled trials， RCTs），并针对高剂量乌司他丁治疗AP的有效性与安全性开展荟萃分析，旨在为指导临床优化乌司他丁治疗AP的剂量选择提供循证医学依据。

 资料与方法 

一、文献检索策略

计算机检索中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库（WANFANG）、中文科技期刊全文数据库（VIP），以及PubMed、ScienceDirect、Springer英文数据库，检索时限为各数据库建库至2024年8月15日，收集所有与乌司他丁和AP相关的文献。检索语言限定为中文和英文，其中中文检索词包括乌司他丁、天普洛安、尿胰蛋白酶抑制剂、胰腺炎，英文检索词包括Ulinastatin、human urinary trypsin inhibitor、acute pancreatitis。

二、纳入与排除标准

纳入标准：（1）研究类型均为公开发表的RCTs。（2）研究对象均为符合AP临床诊断标准的患者，包括轻症、中度重症、重症及未明确分级者（诊断标准以原文献报告为准，不要求文献明确提及具体诊断标准）。（3）干预措施：研究组采用高剂量乌司他丁（≥90万单位/日），对照组采用安慰剂、空白对照、其他药物或常规剂量乌司他丁（30万单位/日）；两组其余背景的治疗措施相同，疗程不限。排除标准：（1）研究目的与本研究不符，包括乌司他丁相关的动物实验、机制研究或药理学研究。（2）结局指标与本研究预设标准不一致或无法判断。（3）结局指标不完整、重复发表或无法提取剂量使用数据。（4）文献类型为综述、荟萃分析、病例报道、专家意见、临床指南、经济学评价或产品宣传等。纳入与排除过程由两名研究者独立进行交叉核对，如有分歧则通过讨论或咨询第三位研究者解决。

三、文献质量评价

采用Cochrane偏倚风险评估工具及Jaded评分量表对纳入文献进行质量评价。由两名研究者独立对每篇文献进行Jaded评分，并依据评分结果评估文献的偏倚风险。主要评价内容包括：（1）随机序列的产生方法；（2）分配隐藏的实施情况；（3）受试者及研究人员的盲法实施情况；（4）结局评估者的盲法实施情况；（5）结局数据的完整性；（6）选择性报告研究结果；（7）其他偏倚来源（在本研究中定义为是否存在企业资助）。

四、文献筛选与资料提取

使用Excel 2019软件进行数据提取、整理及质量评价表的构建。由两位研究者独立对符合纳入标准的文献进行资料提取与质量评价，如出现分歧经讨论或由第三方参与商讨裁定。对最终纳入的文献进行资料提取，包括研究人群基线特征（年龄、性别、适应证与并发症）、研究特点（作者、发表年份、研究类型、样本量等）、干预措施与对照措施、乌司他丁用药方案、结局指标（CRP、IL⁃6、TNF⁃α、治疗有效率、腹痛缓解时间、住院时间、死亡率）及不良反应发生情况等。

五、统计学处理

采用Stata 18.0对资料进行荟萃分析。采用Q检验结合P值判断各研究间的异质性，并采用I2统计量评估异质性的大小。若各亚组间无统计学异质性（P>0.10，I2<25%），则采用固定效应模型进行合并分析；若存在异质性（P<0.10，I2≥25%）则采用随机效应模型。计数资料以相对危险度（relative risk， RR）及95％置信区间（confidence interval， CI）表示；计量资料的分析中，若测量方法或单位相同及均数差较小时，采用加权均数差（weighted mean difference， WMD）及其95%CI；否则采用标准化均数差（standard mean difference， SMD）及其95%CI。

 结  果 

一、纳入文献特征及质量评价

根据检索策略初步检索中、英文文献共5 924篇，经计算机去重后剩余2 748篇。通过阅读标题和摘要后初筛，获得1 112篇；进一步复筛后获得1 005篇文献。最终纳入关于使用高剂量（≥90万单位/日）乌司他丁治疗AP的公开发表文献24篇，均为中文文献。纳入文献基本特征详见表1。

对纳入的24篇相关文献质量采用Jadad评分进行质量评价。其中，17篇文献明确提及了具体的随机化方法，其余文献仅说明采用随机分组但未描述具体方法。全部24篇文献均未报告盲法的实施情况，因此无法明确盲法是否执行。对于按照入组或入院时间进行分组的研究，认为其分配隐藏及研究者盲法方面存在高偏倚风险。纳入文献中，仅1篇为多中心研究，其余均为单中心研究；所有文献均未报告患者的失访情况。共有10篇文献的Jadad评分≥3分。

本次有效性荟萃分析共纳入7项结局指标，包括CRP、IL⁃6、TNF⁃α、治疗有效率、腹痛缓解时间、住院时间及死亡率。

1. CRP：共3项研究报告了治疗组（高剂量乌司他丁）与对照组（未使用乌司他丁）患者CRP水平变化情况。异质性检验结果显示各研究间异质性较高（P<0.001，I2=97.5%），故采用随机效应模型进行分析。结果表明，与对照组相比，高剂量乌司他丁可显著降低患者的CRP水平，差异有统计学意义（SMD=-2.69，95%CI -4.59~-0.78，P=0.006，图1A）。

2. IL⁃6：共6项研究报告了两组患者IL⁃6水平变化情况。异质性检验结果显示各研究间异质性较高（P<0.001，I2=93.5%），故采用随机效应模型进行分析。结果表明，与对照组相比，高剂量乌司他丁可显著降低患者的IL⁃6水平，差异有统计学意义（SMD=-2.74，95%CI -3.62~-1.86，P<0.001，图1B）。

3. TNF⁃α：共5项研究报告了两组患者TNF⁃α水平变化情况。异质性检验结果显示各研究间异质性较高（P<0.001，I2=93.2%），故采用随机效应模型进行分析。结果表明，与对照组相比，高剂量乌司他丁可显著降低患者的TNF⁃α水平，差异有统计学意义（SMD=-2.35，95%CI -3.24~-1.46，P<0.001，图1C））。

4.治疗有效率：共11项研究报告了两组患者的治疗有效率。各研究间无异质性（P=0.921，I2=0），故采用固定效应模型进行分析。结果显示，与对照组相比，高剂量乌司他丁可显著提高治疗有效率，差异有统计学意义（RR=1.22，95%CI 1.15~1.30，P<0.001，图1D）。

5. 腹痛缓解时间：共4项研究报告了两组治疗后腹痛缓解时间。异质性检验结果显示各研究间异质性较高（P<0.001，I2=94.5%），故采用随机效应模型进行分析。结果显示，与对照组比较，高剂量乌司他丁可显著缩短患者腹痛缓解时间，差异有统计学意义（WMD=-3.31，95%CI -4.82~-1.80，P<0.001，图1E）。

6. 住院时间：共3项研究报告了两组患者的住院时间。异质性检验结果显示各研究间存在高度异质性（P<0.001，I2=99.0%），故采用随机效应模型进行分析。结果显示，与对照组相比，高剂量乌司他丁可显著缩短患者住院时间，加快康复过程，差异有统计学意义（WMD=-9.78，95%CI -18.89~-0.66，P=0.036，图1F）。

7. 死亡率：共6项研究报告了两组患者治疗后死亡率情况。各研究间无异质性（P=0.998，I2=0），故采用固定效应模型进行分析。结果表明，高剂量乌司他丁可显著降低患者死亡率，差异有统计学意义（RR=0.33，95%CI 0.20~0.56，P<0.001，图1G）。

三、高剂量（≥90万单位/日）与常规剂量（30万单位/日）乌司他丁有效性比较的荟萃分析

5篇文献比较了高剂量（≥90万单位/日）与常规剂量（30万单位/日）乌司他丁治疗AP的有效性。该部分荟萃分析主要包括3项炎症因子指标：CRP（4项研究共350例），IL⁃6 （5项研究共422例）及TNF⁃α水平（5项研究共422例）。异质性检验提示各研究间异质性较高，故采用随机效应模型进行分析。结果表明，与常规剂量相比，高剂量乌司他丁可进一步降低患者CRP（SMD=-1.37，95%CI -2.04~-0.70，P<0.001）、IL⁃6（SMD=-1.78，95%CI -2.56~-1.00，P<0.001）及TNF⁃α水平（SMD=-2.29，95%CI -3.12~-1.46，P<0.001），差异均有统计学意义（图2）。

四、不良反应发生情况

24篇纳入文献中，3篇文献报道了不良反应事件的发生情况，其中2篇为乌司他丁高剂量与常规剂量的研究，1篇为高剂量乌司他丁与未使用乌司他丁的研究。3篇文献累计报道发生不良反应12例，其中腹泻3例、腹痛3例、恶心呕吐2例、胃肠道不适2例、皮肤瘙痒1例及血管痛1例。对上述不良反应发生率进行荟萃分析，结果表明，与未使用乌司他丁对照组相比，高剂量乌司他丁并未显著增加不良反应的发生风险，且未出现说明书以外的不良反应，整体安全性良好，差异无统计学意义（RR=1.10，95%CI 0.50~2.40，P=0.811）。

 讨  论 

AP是临床常见的需住院治疗的消化系统急症。目前，乌司他丁已被广泛用于其治疗。近年来，超过“推荐剂量”使用乌司他丁治疗AP的现象在临床实践中较为普遍。本研究通过荟萃分析，系统整合了高剂量乌司他丁（≥90万单位/日）治疗AP的临床特征、疗效及安全性数据，旨在明确高剂量乌司他丁在AP临床应用中的现状，优化临床用药剂量，提升疗效并保障用药安全，从而为临床实践提供高质量循证医学证据。

AP以诱发局部炎症反应或全身炎症反应综合征（system inflammatory response syndrome，SIRS）为疾病特征，其病理机制涉及免疫介导和炎症激活的级联反应。SIRS若持续处于高强度状态，可促使疾病进展并引发多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome， MODS），直接影响患者长期预后。因此，抑制SIRS、预防并阻断SAP的发生及发展是AP早期治疗的关键。乌司他丁作为蛋白酶抑制剂，可抑制AP相关蛋白酶的活性，调控机体炎症应答反应；同时，还能增强溶酶体膜稳定性，改善胰腺微循环，最终降低AP并发症的发生风险。随着乌司他丁在临床中的广泛应用，其高剂量使用案例也随之增加，且疗效也被证实优于常规推荐剂量。国内相关指南亦明确建议，乌司他丁治疗AP的常规剂量为30万单位/日；对于SAP患者或伴有严重炎症反应者，可在60万单位/日的基础上适当增加剂量，强调早期、足量用药对平衡炎症因子、改善患者预后的重要价值。

本研究最终纳入24篇中文发表的RCT进行荟萃分析。结果显示，在使用90万单位/日高剂量乌司他丁治疗AP的研究中，80%的患者为SAP，其余20%是未明确分级但明确排除了轻症AP的患者，提示该剂量主要适用于病情较重的AP患者。用药方案方面，每日3次给药及14 d疗程在纳入研究中占比最高。本研究以治疗有效率和死亡率作为主要结局指标，同时选取CRP、IL⁃6及TNF⁃α作为次要结局指标。这3个指标不仅在机体炎症反应与免疫调节中发挥关键作用，而且与AP的发生及进展密切相关。其中，TNF⁃α可通过诱导IL⁃1、IL⁃6等促炎因子释放引发“瀑布效应”，IL⁃6则参与AP急性期反应，并与TNF⁃α形成正反馈释放循环，从而引发SIRS。本研究荟萃分析结果显示，相较于常规治疗，高剂量乌司他丁可显著降低CRP、IL⁃6及TNF⁃α水平，提高治疗有效率，缩短腹痛缓解时间及住院时间，并降低患者死亡率；其疗效优于30万单位/日的常规剂量。安全性方面，高剂量乌司他丁并未显著增加不良反应的发生率，与未使用乌司他丁组比较差异无统计学意义，提示高剂量使用具有良好的安全性。

本研究具有一定局限性：第一，尽管部分纳入文献在实验设计的科学性与严谨性方面较为出色，但所有文献均为中文发表，均未提及盲法的实施，且多为单中心研究，可能存在发表偏倚；第二，纳入文献的结局指标较为分散，导致符合纳入标准的研究数量相对有限，在一定程度上影响了研究结果及其论证强度。