JAAD速递｜口服JAK1/TYK2双重抑制剂治疗中重度AD：II期研究显示EASI-75达84.7%_

JAAD速递｜口服JAK1/TYK2双重抑制剂治疗中重度AD：II期研究显示EASI-75达84.7%

发布时间：2026-10-27

特应性皮炎（AD）是一种慢性、复发性炎症性皮肤病，中国成年人12个月患病率估计约为6%。Janus激酶1（JAK1）参与白细胞介素（IL）-4、IL-13和IL-31等细胞因子的下游信号传导，与瘙痒及皮肤屏障功能障碍相关；酪氨酸激酶2（TYK2）则参与IL-12和IL-23相关信号传导，与1型辅助性T细胞（Th1）和17型辅助性T细胞（Th17）免疫通路相关。QY201是一种新型口服JAK1/TYK2双重抑制剂，可同时靶向JAK1和TYK2；此前已在健康受试者中开展研究，获得初步药代动力学及安全性资料。在此基础上，Wang等开展了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期剂量探索试验，进一步评价QY201不同剂量治疗中重度特应性皮炎成人患者的有效性与安全性，并为后续Ⅲ期临床试验的剂量选择提供依据。

研究方法

本研究为在中国26家中心开展的随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期试验（NCT05525715），纳入18～75岁、病程≥1年、外用治疗应答不足或不耐受的中重度AD患者，入组需满足研究者总体评估（IGA）评分≥3、湿疹面积和严重程度指数（EASI）评分≥16、受累体表面积≥10%及每日峰值瘙痒数字评分（PP-NRS）周均值≥4。共200例患者按1∶1∶1∶1随机分配，分别接受QY201 5 mg、10 mg、20 mg每日两次或安慰剂治疗，疗程12周。

主要终点为第12周EASI-75应答率（即EASI评分较基线改善≥75%）；次要终点包括EASI-90/100应答率、IGA应答（IGA评分为0或1分，且较基线降低≥2分）、瘙痒评分及皮肤病生活质量指数（DLQI）等；同时评价不良事件与药代动力学特征。主要终点基于全分析集分析，缺失数据采用多重插补处理，组间比较采用分层Cochran–Mantel–Haenszel检验；本研究未进行多重比较校正。

图1：受试者筛查、分组及随访流程

研究结果

1. 受试者及基线特征

研究共筛查242例受试者，最终随机入组200例，其中QY201 5 mg组50例、10 mg组49例、20 mg组52例、安慰剂组49例；185例（92.5%）完成12周治疗。各组基线特征总体平衡；全体患者基线EASI评分为23.3±9.4，PP-NRS周均值为7.2±1.6。

表1：全分析集受试者的基线特征

2. 主要有效性终点

第12周，QY201 5 mg、10 mg及20 mg组的EASI-75应答率分别为72.9%、84.7%和81.4%，安慰剂组为18.5%；与安慰剂组相比，三个剂量组的应答率差及其95%置信区间（CI）依次为54.5个百分点（37.9～71.1）、66.4个百分点（51.4～81.3）和63.1个百分点（47.6～78.5），均P＜0.0001。采用非应答者插补（NRI）的敏感性分析亦得出了一致结论。

注：误差线表示95%置信区间；图中显著性标记代表各QY201剂量组与安慰剂组的比较

图2：第12周EASI、IGA及PP-NRS应答率

3. 次要有效性终点

第12周，5 mg、10 mg、20 mg组及安慰剂组的EASI-90应答率依次为47.1%、59.7%、72.2%和12.2%，EASI-100应答率依次为16.1%、19.5%、40.0%和2.0%，IGA应答率依次为44.7%、64.3%、71.3%和12.4%。与安慰剂组相比，三个QY201剂量组的IGA应答率均显著提高。第12周，PP-NRS周均值较基线下降≥4分的比例分别为55.9%、57.9%、83.2%和18.1%，DLQI评分较基线的最小二乘均值百分比变化分别为−37.3%、−50.8%、−69.1%和+20.7%。三个QY201组在治疗第2天即观察到瘙痒改善，皮损相关指标自第2周起改善；不同解剖部位及多数基线亚组的分析结果总体一致。药代动力学分析提示，在5～20 mg每日两次剂量范围内，QY201暴露水平大致随剂量增加而升高，未见明显随治疗时间变化的趋势。

4. 安全性

QY201 5 mg、10 mg、20 mg组及安慰剂组治疗期间出现的不良事件（TEAE）的比例分别为74.0%、75.5%、90.4%和69.4%，≥3级TEAE发生率分别为6.0%、6.1%、17.3%和6.1%。QY201各组共报告3例严重不良事件，研究者均判断与研究药物无关；大多数TEAE为轻至中度。QY201治疗组常见TEAE包括上呼吸道感染（21.2%）、血胆固醇升高（17.2%）和低密度脂蛋白升高（11.3%）；特别关注不良事件发生率为3.3%，其中3例被判断为治疗相关的≥3级实验室异常。20 mg组记录1例死亡事件：患者停药后发生肺部感染并进展为多器官功能障碍，研究者依据其年龄、合并疾病等因素判断与QY201无关。

表2：安全性结果

研究结论

在这项Ⅱ期试验中，QY201 5 mg、10 mg及20 mg每日两次给药均显著提高了中重度AD成人患者第12周的EASI-75应答率，并改善了皮损、瘙痒及生活质量相关指标。研究结果支持选择10 mg及20 mg每日两次给药方案开展Ⅲ期确证性试验。

讨论

本项Ⅱ期剂量探索研究显示，QY201 5 mg、10 mg和20 mg每日两次给药均可在12周内改善中重度AD患者的皮损、瘙痒及生活质量，并呈现一定的剂量–暴露–反应关系。10 mg组的EASI-75应答率数值最高，而20 mg组在EASI-90、EASI-100、IGA应答及PP-NRS下降≥4分等更严格的疗效终点上表现更优。作者结合尚未发表的暴露–反应分析进一步指出，EASI-50、EASI-75和EASI-90分别在相当于5 mg、10 mg和20 mg剂量的暴露水平附近趋于平台；上述结果为后续Ⅲ期试验选择10 mg和20 mg剂量提供了依据，但本研究并未确证不同剂量间的优效关系。

QY201在改善瘙痒和皮损方面起效较快。三个剂量组在治疗第2天即观察到瘙痒显著改善，第2周起皮损相关指标逐渐改善，并持续至第12周；生活质量改善与皮损及瘙痒变化基本一致。主要终点的敏感性分析、符合方案集分析及亚组分析结果总体一致；探索性分析亦显示，头颈部、躯干及四肢等不同解剖部位的皮损均有所改善。

安全性方面，QY201总体耐受性较好，多数治疗期间不良事件为轻至中度；5 mg和10 mg组的TEAE发生率与安慰剂组接近，而20 mg组TEAE及≥3级TEAE发生率数值上较高。常见不良事件包括上呼吸道感染、血胆固醇及低密度脂蛋白升高等；作者认为，血脂异常可能与JAK1抑制有关，与既往其他JAK抑制剂的研究发现相符。本研究未识别出新的安全性信号，但较高剂量下的不良事件仍需持续关注。当然，本研究观察时间仅为12周，QY201的长期疗效与安全性仍需进一步研究；同时，受试者均为中国成人，研究结果在其他人群中的适用性尚待验证。此外，作为一项Ⅱ期剂量探索试验，本研究未进行多重比较校正，相关结果仍有待后续Ⅲ期临床试验进一步确认。

信源

Wang T, Li J, Liang Y, Zhang L, Wang J, Li Y, et al. Efficacy and safety of QY201, an oral dual Janus kinase 1/tyrosine kinase 2 inhibitor, in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2 dose-finding trial. J Am Acad Dermatol. 2026. doi:10.1016/j.jaad.2026.10.044.

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