随着早期
对于乳腺癌新辅助治疗的效果评估，临床中常用病理学完全缓解（pCR）作为患者层面无事件生存（EFS）的良好预后指标[5]。pCR的临床价值在于不仅能够反映患者预后，还可以为后续治疗策略的制定提供指导[6]。研究表明，新辅助治疗后达pCR的患者，无论是否接受辅助化疗，其结局均相似，提示pCR很可能反映了肿瘤生物学特性的改善和微转移病灶的系统性清除，为降低后续辅助治疗强度提供了可能性[7]。然而，在当前标准新辅助治疗方案下，患者的pCR率却不尽如人意。
目前，HER2阳性eBC患者的标准新辅助治疗策略主要为双重HER2靶向治疗与多药化疗同时或序贯给药，如紫杉类+曲妥珠单抗联合
既往双靶联合化疗的Ⅲ期临床研究对高肿瘤负荷人群的纳入比例较为有限，即便纳入部分高肿瘤负荷患者，传统标准新辅助方案的疗效数据也不尽如人意，pCR率远未达到临床预期。如KRISTINE研究纳入17%的ⅢB–ⅢC期患者，结果显示TCbHP方案在该人群中的pCR率仅为44.7%[9]；NeoSphere研究中THP组局部晚期乳腺癌患者占比30%，整体pCR率仅为45.8%[10]。
由此可见，在现行标准方案下，仍有相当一部分高肿瘤负荷人群无法达到pCR。并且现有方案还伴随着不容忽视的毒性负担，也将影响患者的治疗获益[5]。因此，面对未满足临床需求的pCR率，临床亟需低毒高效的新策略，而以精准靶向为特点的ADC类药物，是否具备进一步提升pCR率的潜力呢？
以“生物导弹”著称的ADC药物正重塑靶向癌症治疗的格局，该类药物主要由抗体、有效载荷和化学连接子构成，其核心机制在于精准靶向与高效杀伤。具体而言，ADC到达肿瘤细胞后，抗体与靶抗原的特异性结合可触发多重下游效应，包括干扰多重信号通路以抑制肿瘤细胞增殖、增敏化疗，以及通过多种途径激活固有与适应性免疫，诱发针对肿瘤细胞的破坏性免疫应答；同时，ADC-抗原复合物经由内吞作用被摄入胞内，继而被转运至溶酶体区室，在酸性环境及蛋白水解酶的作用下发生分解代谢，释放高毒性有效载荷，最终诱导肿瘤细胞凋亡[11]。
在ADC的分子架构中，抗体部分负责介导与靶抗原的特异性识别与结合，理想的抗体应具备高度特异性和亲和力、高效内化能力、低免疫原性及较长半衰期等特性[12]；而有效载荷作为ADC被内化后发挥细胞毒效应的效应分子，需具备高杀伤效力，即半数抑制浓度（IC₅₀）达到纳摩尔乃至更低级别，如拓扑异构酶I抑制剂的IC₅₀可达更低的皮摩尔级别[12]。同时抗体与有效载荷的连接情况也将影响ADC的药效学与药代动力学，药物抗体比（DAR）是衡量这一属性的关键参数。DAR值较高且均一的ADC，如T-DXd，不仅抗肿瘤活性有所增强，还能减少因DAR不均一而引发的聚集毒性和过早清除风险，实现疗效与安全性的双重优化[12,13]。而这些ADC所具有的机制优势及其在各个结构中的优化拓展潜力，或可为突破新辅助治疗的临床困境提供新方向。
基于HER2 ADC独特的药理机制优势，近年来已有多项临床试验相继开展，旨在系统验证其在HER2阳性早期乳腺癌中的临床获益。
其中，KRISTINE研究评估了T-DM1+P对比传统化疗联合双靶方案（TCbH+P）在HER2阳性II~III期乳腺癌新辅助治疗中的疗效。然而，该研究未能显示T-DM1的优效性，pCR率显著低于TCbH+P治疗组（44.4% vs. 55.7%，95% CI：-20.5~-2.0，P=0.016）[14]。尽管其在新辅助治疗阶段的安全性更佳，且长期随访数据显示两组术后无侵袭性疾病生存（IDFS）事件风险未呈现统计学差异，但新辅助治疗疗效的显著不足，提示在当前临床实践中，T-DM1无法突破传统化疗联合双靶方案[14]。
DB11研究作为T-DXd在早期乳腺癌领域的重要探索，纳入了高危HER2阳性早期乳腺癌患者，评估了T-DXd或T-DXd-THP对比传统方案（剂量密集的AC-THP）的疗效与安全性。结果显示，T-DXd-THP组的pCR率达67.3%，显著高于ddAC-THP组的56.3%（绝对差异为11.2%，95% CI：4.0%~18.3%，P=0.003），且这一优势在淋巴结阳性、肿瘤较大等高危群体中更为突出，其用于ⅢB-ⅢC期乳腺癌患者可实现高达72.2%的pCR率[5]。
值得关注的是，为了更全面、精准地反映T-DXd-THP方案的深度缓解优势，DB11研究还将残余肿瘤负荷（RCB）纳入了疗效终点。RCB已被多项临床研究证实具有可靠的预后评估价值，其评估结果的等级越高，提示肿瘤残存负荷越大，有助于弥补pCR二分类局限，进一步对不同残存病灶负荷患者进行精准分层[15]。研究结果显示，超80%的患者（RCB 0级：68.8%；RCB Ⅰ级：12.5%）经T-DXd-THP方案治疗后达到RCB 0-Ⅰ级，即无或最小残留病灶，实现了深度病理缓解[5]。
在安全性方面，T-DXd-THP方案同样展现出明确优势，≥3级不良事件发生率（37.5% vs. 55.8%）及严重不良事件发生率（10.6% vs. 20.2%）均低于AC-THP组[5]。而作为传统治疗方案之一的TCbHP，研究显示其3级以上AE发生率高达64.4%[14]。上述结果不仅验证了T-DXd在新辅助治疗中的卓越抗肿瘤活性，也为其在更高风险人群中的去化疗或减化疗策略提供了有力循证依据，或有望重塑当前HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗的整体格局。
除T-DM1、T-DXd外，还有其它HER2 ADC在早期乳腺癌新辅助治疗领域展开了探索。其中，一项单中心Ⅱ期研究初步评估了
HER2阳性早期乳腺癌的新辅助治疗正处在一个微妙的转折点——标准双靶联合化疗走到了一个平台期，疗效难再突破，毒性负担沉重。早期ADC药物T-DM1没能撼动传统方案的地位，而T-DXd则实现了疗效与安全性的双重进阶。这意味着随着ADC领域的飞快发展，未来有望改写新辅助治疗策略，为实现乳腺癌“治愈”目标铺路。
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审批号：CN-192539
有效期至：2027-09-08
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撰写：Maggie
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