2019年5月31日-6月4日，一年一度的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于在芝加哥召开。本次大会上肝癌领域多项研究引起了大家的关注和讨论。医脉通特邀请解放军东部战区总医院全军肿瘤中心秦叔逵教授为大家解读肝癌最新进展，详情如下：

秦叔逵  教授

主任医师、教授、博士生导师

解放军东部战区总医院全军肿瘤中心主任

中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长

北京希思科临床肿瘤学研究基金会理事会理事长

国家卫健委肝癌专家组组长

中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会主任委员

医脉通：今年ASCO大会上，肝癌领域有哪些重要研究值得关注？

秦叔逵教授：近年来，免疫治疗特别是免疫检查点抑制剂已在多个瘤种包括肝癌中取得了较好的疗效，患者生存获益进一步提高。从2015年至今，免疫治疗在肝癌领域的研究层出不穷，今年ASCO上肝癌领域公布了多项重要研究，主要集中在晚期肝癌领域，以免疫治疗为主，也有涉及靶向治疗、化疗与免疫治疗联合的研究。例如FOLFOX方案（氟尿嘧啶+亚叶酸+奥沙利铂）或GEMOX方案（吉他西滨+奥沙利铂）联合国产PD-1单抗卡瑞利珠单抗一线治疗晚期肝细胞癌（HCC）或胆管癌（BTC）的Ⅱ期多中心研究。

34例可评估HCC患者中，中位至缓解时间（TTR）为2个月，晚期肝癌患者联合治疗客观缓解率（ORR）达到了26.5%，疾病控制率（DCR）达到了79.5%，由此可见，卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4或GEMOX 化疗可能成为晚期HCC有前景的治疗方案。因此在国家药监局的批准下，我们即将在全国开展多中心的Ⅲ期临床研究，以进一步验证该研究结果。此外，肝癌的辅助和新辅助治疗也取得了一定进展，但尚未有明显突破。

医脉通：本次大会上公布的KEYNOTE-240研究结果您作何解读？从中我们可以吸取哪些经验？

秦叔逵教授：KEYNOTE-240研究是评估帕博利珠单抗用于经治的晚期肝细胞癌患者的研究。2018年11月9日，基于一项单臂Ⅱ期临床研究的结果（入组了104例肝癌患者，ORR为17%，mOS为12.9个月），帕博利珠单抗获美国FDA有条件批准用于肝细胞癌二线治疗。今年2月份，KEYNOTE-240研究结果公布，包括OS和PFS在内的主要疗效指标均未能达到试验临床终点。本次ASCO大会公布了KEYNOTE-240研究的具体数据。

事实上，与对照组相比，帕博利珠单抗的PFS和OS都有一定程度地改善，但没有达到预期目标。该研究结果在会议上也引起了极大震动，争议较大，目前正在总结研究失败的原因。

首先，肝癌是比较复杂的肿瘤，大多数肝癌患者都存在基础肝病，包括各种肝炎、肝硬化、肝功能异常和由此带来的并发症。肝癌和基础疾病同时存在并互相影响，因此在整个肝癌的治疗中需要全面兼顾，必须精心设计研究，严格把控试验过程，这样才能够获得预期结果。回过头看KEYNOTE-240研究的设计其实存在一些问题，研究者对其期望值过高，PFS的HR预设是0.60，OS是0.65。另外，研究的样本量较小，只有400多例患者，因此没有很好地显示出药物的疗效。

其次，KEYNOTE-240研究设立了PFS和OS共同主要终点。双终点的研究设计有一定的优势，即“东方不亮西方亮”，“把鸡蛋放在两个篮子里不太容易同时落地”。但是也有其弊端，这样“一石两鸟”较难达到目标，往往会顾此失彼。当然，研究者希望其中一个终点能达到预期，但是可惜的是，两个终点都未达到。再加上α值的分配、P值的设定等都不太理想，所以导致研究失败。这给我们敲响了警钟，即并非所有研究都可以设立双终点，甚至多终点。

最后，研究者对后续治疗的评估不足。目前肝癌一线治疗获全球批准的有索拉非尼，在中国还有FOLFOX系统化疗，二线治疗目前只有瑞戈非尼，三线以后的治疗尤其在西方国家主张最佳支持治疗。由于PD-1单抗的应用，基础肝病管理也得到了重视，患者的总生存已经得到明显延长。例如关于纳武单抗的CheckMate-040研究中，一线治疗的mOS达到28.6月，二线治疗可延长15个月以上，肝癌的生存已经可以和胃癌相媲美。KEYNOTE-240研究中，帕博利珠单抗用于二线治疗，这也意味着治疗进展以后，相当多的患者会进行三线或以上的治疗，患者可能换用其他PD-1单抗，也可能加入其他临床试验。所以，这对整个研究数据的获取，尤其是希望证明帕博利珠单抗优于安慰剂增加了挑战。在这种情况下，如果统计学设计不合理，没有事先预设敏感性分析来排除后线治疗对二线的干扰，也会造成试验失败。

当然，该研究也有一些亮点，尽管没有达到预设值，但是试验组的PFS和OS都比对照组有明显的改善，客观缓解率也有明显提高。

我们需要不断地总结教训，关于帕博利珠单抗二线治疗晚期肝癌的试验，除了刚提及的KEYNOTE-240，另一项大型试验是在亚太地区开展的KEYNOTE-394试验。作为KEYNOTE-394 研究的PI，我们早期发现了KEYNOTE-240试验中存在的问题，最终在总结KEYNOTE-240研究有关问题的基础上修改了试验方案，对研究终点设计、α值分配、P值设进行了多处调整，二线治疗后的后线治疗对试验的影响也考虑在内。该试验正在紧锣密鼓地入组中，已经接近尾声，研究结果如何，需要我们拭目以待。如果KEYNOTE-394还不能获得阳性结果，那么帕博利珠单抗二线治疗晚期肝癌的有条件批准就面临了巨大挑战。

但是我们相信问题能够解决，值得一提的是，根据临床观察，帕博利珠单抗治疗晚期肝癌是有效的，临床上已经在积极使用。KEYNOTE-240试验没有达到预期结果，并不代表无效，而研究者在试验设计、试验执行、质量控制和结果解释等方面都需要仔细斟酌。未来的临床研究应吸取经验教训，不断改进和提高研究水平。

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