作者：谢杨莉，浙江中医药大学第四临床医学院；余建明，杭州市第三人民医院麻醉科

经皮耳迷走神经电刺激（transcutaneous auricularvagus nerve stimulation，taVNS） 是一种通过非侵入性方式刺激耳部迷走神经分支的新型神经调控技术。近年来，该技术在疼痛性疾病（如偏头痛、糖尿病周围神经病变）和不良情绪（如抑郁症、焦虑症）的治疗中展现出显著潜力，通过自主神经调节、抗炎作用、神经递质平衡等多途径协同作用，实现对疼痛和相关不良情绪的综合干预。本文结合最新研究进展，系统综述taVNS 的作用机制、临床应用及未来发展方向。

1. taVNS 的机制研究

1.1 神经解剖学与调控通路

迷走神经（vagus nerve，VN）属混合神经，是脑神经中最长也是分布最广的一对，可通过复杂的神经内分泌免疫网络来调节器官功能，并参与人类炎症、情绪和疼痛的调节。耳朵的对耳轮、耳甲腔、耳屏、耳轮腿和对耳轮脚部分受耳迷走神经支配，而耳甲艇完全受耳迷走神经支配。现代解剖学研究表明，以外耳耳甲艇为中心的迷走神经耳支（auricular branch of the vagus nerve，ABVN） 是迷走神经在体表的唯一分支。

Yakunina等通过比较耳部的内耳屏、耳道下后壁、耳甲艇和耳垂这4 个刺激位置后发现，刺激耳甲艇能最显著激活孤束核（nucleus tractus solitarius，NTS）和蓝斑（locus ceruleus）等脑干区域，激活迷走神经通路，因此该位置可能是经皮耳迷走神经刺激的最佳解剖定位。taVNS 通过刺激耳部迷走神经分支激活迷走神经通路，NTS 作为迷走神经传入信号的主要中继站，激活后会发出多突触纤维投射到中脑导水管周围灰质（PAG）、蓝斑核、杏仁核、下丘脑、臂旁核等多个脑区，这些脑区与疼痛感知、情绪调节等密切相关。

NTS 激活PAG 释放β-内啡肽，内源性阿片肽结合脊髓阿片受体，抑制脊髓水平的疼痛信号。NTS 投射至蓝斑核和中缝核，激活去甲肾上腺素能神经元和5-羟色胺（5-HT）神经元，抑制脊髓三叉神经核的谷氨酸释放，通过多条通路启动下行疼痛抑制系统。NTS投射至下丘脑，通过下丘脑-垂体-肾上腺轴，调节促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）的释放，抑制炎症反应，间接缓解疼痛。

杏仁核作为情绪疼痛中枢，taVNS 可抑制杏仁核的过度激活，减轻疼痛伴随的焦虑、抑郁等不良情绪。近年来，功能性核磁共振成像（fMRI）等技术的研究也证实了耳迷走神经的中枢投射通路，进一步揭示了tAVNS 通过耳部刺激影响大脑功能的原理，为其在疼痛性疾病和不良情绪治疗中的应用提供了科学依据。迷走神经传出纤维释放乙酰胆碱（ACh），增强副交感神经活性，平衡交感-副交感系统功能，改善应激反应。

Bretherton 等的研究将心率变异性（HRV）作为反应副交感活性的指标，发现55 岁以上的参与者的HRV 显著增加，表明了迷走神经刺激通过改善自主神经功能来改善情绪、睡眠的有效性。动物实验表明，taVNS 激活α7 烟碱型乙酰胆碱受体（α7nAChR），通过胆碱能抗炎通路（cholinergic anti-inflammatory pathway，CAP），抑制巨噬细胞炎症反应，减少TNF-α、IL-6 等促炎介质的释放，减轻组织损伤，从而缓解炎症相关性疼痛。taVNS 的抗炎作用使得其有望成为各种急慢性炎症的临床治疗手段。

1.2 中医观点

中医认为，耳廓通过手足三阳经与五脏六腑相连，尤与心、肝、肾关系密切。《灵柩·口问》云：“耳者，宗脉之所聚也。”刺激耳部可调节全身气血阴阳。taVNS 通过刺激耳部迷走神经分支，疏通经络、调和气血，契合“以调神为先”的止痛原则。情志病多责之于肝失疏泄，taVNS 刺激耳部“肝区”“神门”等穴位，可疏肝理气、宁心安神，与现代医学调节边缘系统功能的机制相呼应。研究证明，耳穴压豆联合中药、针灸对于带状疱疹后遗神经痛、腰痛、失眠等疾病都取得了良好的临床疗效。

2. taVNS 治疗疼痛性疾病

2.1 偏头痛

偏头痛是最常见的致残性原发性头痛，临床表现为反复发作的中重度头痛，多发生于偏侧头部，常为搏动性，可伴恶心、呕吐、畏光和畏声等自主神经功能紊乱症状。其发病机制目前尚不完全清楚，认为可能与外周三叉神经传入纤维的激活和敏化、涉及疼痛感知、处理与情绪调控等多种环路的不同脑区结构或功能连接改变有关。

常规治疗偏头痛包括急性期治疗与间歇期预防治疗，近年研究证实了taVNS 治疗偏头痛的有效性。黄依婷等研究纳入了59 例偏头痛患者，接受4 周taVNS 治疗，与假刺激组相比，治疗组患者偏头痛发作天数和发作次数均显著减少，疼痛强度显著下降，同时，fMRI 表明taVNS 显著抑制了大脑默认网络、边缘系统的脑区，以及脑干上与迷走神经中枢传入通路密切相关的核团，其中，中缝核与壳核的功能连接改变与治疗前后的偏头痛发作天数改变显著相关，进一步探究了taVNS 治疗偏头痛的中枢调节机制。

屈箫箫等发现接受taVNS 治疗12 周后偏头痛发作天数与疼痛减轻程度均与西药组疗效相当，提示taVNS 可以用于预防性治疗偏头痛。然而，关于治疗的最佳参数仍无定论，研究表明，相较于25 Hz，1 Hz 的taVNS 对于慢性偏头痛患者的改善作用更大，连续的1 HztaVNS 使中央导水管灰质与双侧中扣带皮层等区域的功能连接显著增加，发挥更显著的调节作用。

因此，taVNS 作为偏头痛的新型辅助治疗手段，可有效改善疼痛情况，但刺激的频率、时间、脉冲宽度、强度等参数对于脑功能区的特异性影响还需进一步探索，长期疗效和安全性还需更大样本量、更长时间的试验验证。

2.2 神经病理性疼痛

糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病最常见的临床并发症之一，临床以慢性疼痛和四肢袜套样改变为主要症状。糖脂代谢紊乱、神经营养因子（NTF）缺乏、氧化应激反应、CD8+T 细胞参与的细胞免疫均与DPN 的发生有关。动物实验发现，taVNS 通过增加5-HT1A 受体的表达，能有效抑制肥胖大鼠的痛觉过敏症状，有利于抑制糖尿病神经病变的进展。

张紫璇等研究结果表明连续12 周的taVNS 可明显改善造模大鼠的高血糖，提高大鼠血清胰岛素水平，表明了治疗的有效性。在一项针对黑人和西班牙裔/拉丁美洲病人的研究中，对于化疗和糖尿病引起的周围神经病变，接受taVNS 治疗者神经性症状减轻，心率变异性（HRV）增加，刺痛感降低，良好的招募率和保留率表明taVNS 是一种很有前途的非药物和非侵入性干预措施，为进行大规模试验提供了可行性证据。

另一项临床随机对照试验对化疗引起的周围神经病变的患者进行隔日1 次的taVNS 治疗，共6 次，刺激的脉冲宽度为0.25 ms，频率为20 Hz，刺激电流强度范围为4~6 mA，持续30 min，随访至90 d，结果发现taVNS 可缓解化疗引起的神经性头痛，改善睡眠，提高生活质量，疗效可持续到第30 天。从长期效果来看，taVNS 具有一定的持续性，对于周围神经病变引起的慢性疼痛可能有效，但缺乏更多的临床试验进一步验证。

带状疱疹（herpes zoster，HZ）是由水痘-带状疱疹病毒感染引起的皮肤病，常伴神经病理性疼痛。带状疱疹后遗神经痛（postherpetic neuralgia，PHN）是带状疱疹最常见、最严重的并发症，治疗较为困难。其发生机制可能涉及外周伤害性感受器敏化，痛觉相关神经元的兴奋性异常升高或突触传递增强，病毒引起的炎性反应以及交感神经的异常。

taVNS 治疗其疼痛的机制包括：调节自主神经功能，通过胆碱能抗炎途径抑制肿瘤坏死因子等炎性细胞因子的产生，调节参与疼痛处理的扣带皮层和岛叶的脑区功能。刘倩含等的临床研究发现与单纯椎旁神经阻滞的对照组相比较，联合taVNS 和椎旁神经阻滞的治疗组出院后1 周、4 周的疼痛及不良情绪评分降低更为显著，治疗组使用的阿片类镇痛药及迁延为PHN的例数也显著少于对照组，结果表明早期的taVNS可缓解疼痛，改善预后。

陈阳等的研究表明了taVNS 辅助治疗带状疱疹后神经痛的有效性，探讨了taVNS 对带状疱疹后神经痛患者外周血T 细胞活化状态以及炎性因子表达的影响，发现治疗组外周血中TNF-α 与IL-1β 表达较前显著下降，这与刺激迷走神经的抗炎机制相吻合。综上所述，taVNS 在治疗神经病变方面有可观的效果和巨大的潜能，其缓解疼痛效果、改善不良情绪和提高睡眠质量等方面的优势值得期待。

2.3 炎性疼痛

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种以多脏器受累及多种自身抗体阳性为主要特点的自身免疫性疾病，多发于育龄期女性。taVNS 可用于治疗SLE 患者的肌肉骨骼疼痛和疲劳，一项研究纳入了18 例受试者，分别进行连续4 d 的刺激或假刺激，刺激频率为30 Hz，脉冲宽度为300 μs，强度为受试者不感到疼痛的最大值，结果显示taVNS 在减轻疼痛与改善疲劳方面的疗效显著优于假刺激组。

骨关节炎（osteoarthritis，OA）是一种由骨关节退行性变引起的疾病，主要表现为局部红肿、疼痛，外周和中枢神经系统敏化是其疼痛的主要机制。近年的一项研究中对纳入的69 例糜烂性手骨关节炎患者进行连续4 周的taVNS 治疗，发现治疗后的VAS评分显著降低、肿胀关节数量显著减少、功能障碍明显减轻。该研究提供了taVNS 治疗OA 的可行性和安全性证据，然而，由于未设置对照组，无法排除安慰剂效应， 未来还需设计对照试验证实疗效。

Elsehrawy 等的临床随机对照试验发现，3 个月的taVNS 治疗可显著降低膝骨关节炎的疼痛程度、改善中枢敏化、降低膝关节损伤和骨关节炎结局评分和焦虑抑郁评分，并且疗效持续到治疗结束后3 周，这一研究进一步证实了taVNS 辅助治疗关节炎性疼痛的巨大潜力。

尽管之前的研究证据表明taVNS 对于治疗类风湿性关节炎可能有益处，然而Baker 等的临床试验发现，接受治疗的患者相较于假刺激组的疾病活动度并未得到改善，这可能与纳入患者的入组标准有关，未来还需进行更大规模、不同类风湿性关节炎亚组患者的研究以评价taVNS 治疗的有效性。

2.4 术后疼痛

术后镇痛是taVNS 应用中较为新兴的领域。黄豪逊等将129 例行全膝关节置换术的患者随机分为taVNS 组和假刺激组，结果发现，与假刺激组相比，taVNS 组在术后第3、4、5 天的VAS 评分显著降低，术后48 h 内恶心的发生率和术后阿片类药物的用量显著降低。Yin 等的临床研究探究了taVNS 缓解肛周手术术后疼痛的有效性，结果发现，术前和术后接受taVNS 治疗的患者在第一次换药和排便时疼痛评分显著低于假刺激组，且补充镇痛药的使用率和尿潴留的发生率也显著降低，治疗组取得了更高的满意度。

Zhou 等的研究对象是全身麻醉联合股神经阻滞行前交叉韧带重建术的患者，结果发现，taVNS 减少了反弹痛的发生率和持续时间、术后额外镇痛药的需求以及并发症的发生率。刘颖等的研究发现taVNS 能改善腹腔镜全子宫切除患者术后胃肠功能恢复情况，减轻术后恶心，缓解术后疼痛。研究表明，taVNS 治疗方便快捷，患者接受度较高，可以显著提高手术患者的康复质量。

2.5 其他疼痛

慢性腰痛（CLBP）是一种发生于下背部、持续至少3 个月的慢性疼痛综合征，是全球致残的第二大原因，其疼痛来源于神经根、肌肉、骨骼、关节等多个部位的异常，还可能与心理因素有关。已有临床研究发现，运动疗法联合taVNS 可以改善慢性腰痛患者的下肢肌肉力量和功能活动度，有利于改善预后。原发性痛经（phantom limb pain，PLP）是指不伴有其他盆腔病变的月经周期性腹部疼痛，患病率高达90%，常伴有不良情绪和痛觉过敏。Wang 等的研究发现，治疗组的经期症状量表评分较治疗前下降50.59%，提示taVNS 对于改善女性的痛经症状具有一定的疗效。

2.6 其他相关性疾病

便秘型肠易激综合征（irritable bowel syndrome with constipation，IBS-C）是一种功能性胃肠道疾病，不伴有器质性病变，症状以腹痛和便秘为主。其发病机制未完全明确，主要与胃肠动力学异常和内脏高敏感性有关。Shi 等的研究结果表明taVNS 显著改善了患者的腹痛和便秘症状，同时改善了焦虑、抑郁，提高患者的生活质量。Liu 等的研究评估了taVNS 对自主神经功能、肠道菌群、直肠感觉和乙酰胆碱水平的影响，进一步探索了其治疗机制。主观性耳鸣是当外界并无相应声源或电刺激时，患者耳内可闻及声音的体验，严重困扰患者生活的慢性耳鸣常常引起患者的情绪障碍和睡眠障碍。

曾祥丽等研究了taVNS 治疗失代偿慢性耳鸣的可行性及疗效，通过改善睡眠及焦虑情绪，10 d 的治疗期内，患者主观感受总体改善率达到93.65％，其中睡眠效果的改善更为显著。自主神经功能失调是多种心血管疾病的发病机制及进展因素之一。研究表明，自主神经系统在心房颤动的启动和维持中起着核心作用，Stavrakis 等的临床研究发现电刺激迷走神经耳支在短时间内可以显著缩短房颤持续时间并减少相关炎症细胞因子，持续6 个月的电刺激可使房颤负荷减少85%，房颤总持续时间减少83%，血清TNF-α 水平降低23%，这些数据表明长期、间歇性刺激迷走神经耳支能在6个月内抑制阵发性房颤患者的症状。

交感神经活性亢进是难治性高血压（refractory hyperrension，RH）的发病机制之一。祝海霞等的研究表明taVNS 辅助降压药物治疗老年难治性高血压的降压效果较单纯药物治疗组更为显著，经过12 周taVNS 治疗的老年患者心率减低，心率变异性升高，提示试验组交感神经活性减弱，迷走神经活性增强，taVNS 通过平衡自主神经活性可以安全有效地用于老年难治性高血压的辅助治疗。慢性疼痛常常导致患者出现不良情绪，如焦虑、抑郁、失眠等情感障碍，这些疼痛相关共病不仅影响生活质量，还会加重疼痛的进展，疼痛与不良情绪交互敏化形成恶性循环，给患者带来巨大的身体负担和经济负担。

研究发现，躯体感觉通路与情绪管理相关的大脑区域重叠，形成了疼痛和抑郁共存的组织结构基础。Rong 等进行了一项非随机对照研究，以探索taVNS 对轻、中度抑郁障碍（MDD）的影响，观察到taVNS 组在治疗4 周后与对照组相比，汉密尔顿抑郁量表评分显著降低，干预12 周后，抑郁症状显著减轻，且对于初始症状较轻的患者疗效更好，因此，可以推荐taVNS 作为轻中度抑郁症的一线治疗方法。

马跃等基于静息态功能磁共振成像探究了taVNS 治疗抑郁症的机制，发现其通过调节左侧颞下回、左侧小脑脚1 区、左侧岛叶等脑区有效缓解抑郁症状、缓解认知功能。原发性失眠患者存在自主神经功能异常，表现为夜间HRV 低于健康人群，赵亚楠等的研究结果显示经过taVNS 治疗后，失眠患者夜间HRV 及主观、客观睡眠参数均有改善，说明taVNS 能调节自主神经功能，改善主观睡眠质量，调节客观睡眠结构。焦玥的研究表明taVNS 可以显著改善失眠障碍患者的失眠症状，改善其日间思睡、疲劳程度及伴随的抑郁、焦虑情绪，且对人体生理生化指标无不良影响，较为安全。综上，近年研究表明，taVNS 对于不良情绪的改善具有积极作用。

3. 小结与展望

taVNS 作为一种新兴的非侵入性神经调节技术，在治疗疼痛相关性疾病方面显示出潜在的应用价值。taVNS 具有非侵入性、个体化适应性强、副作用少、协同增效以及长期效果较好等多方面的优势，不仅能缓解疼痛，还能改善焦虑、抑郁等相关不良情绪，促进康复进程，提高生活质量。随着研究的深入和技术的完善，taVNS 有望成为这些疾病治疗的重要补充手段。

未来的研究还需解决最佳刺激参数的确定、长期效果和安全性的评估以及个体化治疗方案的制定等问题，以推动taVNS 在临床中的广泛应用。此外，随着对taVNS 机制的深入理解，未来可能会有更多疾病被纳入taVNS 的治疗范围，为患者带来更多的希望和选择。

来源：谢杨莉,余建明.经皮耳迷走神经电刺激治疗疼痛相关性疾病的研究进展[J].浙江中西医结合杂志,2025,35(11):1090-1094.