作者：叶丽，吉首大学医学院；何群，吉首大学第一附属医院麻醉科

1. 围术期睡眠障碍的概述

围术期睡眠障碍(perioperative sleep disorder, PSD)是指患者在手术前后出现睡眠质量异常或睡眠过程中行为异常的临床综合征，可表现为阻塞性睡眠呼吸暂停、睡眠总时间减少、睡眠碎片化、昼夜节律紊乱等。近年来，睡眠障碍的患病率逐年升高，在手术住院患者中，术前睡眠障碍的发病率可高达60%~86% 。调查表明，超过40%的患者在手术后的第一个晚上抱怨睡眠质量差，并且睡眠问题在术后持续数天。

围术期睡眠障碍可能导致术后疲劳、发作性低氧血症、心血管疾病、代谢障碍和免疫紊乱。针对围术期睡眠障碍，目前临床上已经确定了多种防治措施，这些措施包括药物及非药物治疗。药物治疗主要包括非苯二氮卓类药物及褪黑素等，此类药物与麻醉药存在相互作用，可能影响药物的代谢及术后的早期恢复，且长时间服用容易形成依赖。

非药物治疗措施主要包括耳塞、眼罩、体育运动、音乐及认知行为疗法等，该类措施虽成本低，但患者大多不能长期坚持。星状神经阻滞为有创操作，其存在穿刺部位疼痛、局麻药误入血管、穿刺部位血肿、局部感染及喉返神经阻滞等风险。右美托咪定作为一种高选择性α2-肾上腺素能受体激动剂，在改善围术期睡眠障碍方面显示出了巨大潜力。本文将系统阐述围术期患者发生睡眠障碍可能的因素、右美托咪定对围术期睡眠质量的影响及其改善围术期睡眠障碍可能的机制，为围术期睡眠障碍的管理提供新的解决思路。

1.1 围术期患者发生睡眠障碍的可能因素

1.1.1 术前的焦虑、抑郁情绪

焦虑、抑郁等负性情绪与睡眠障碍存在复杂的关系，焦虑、抑郁是睡眠障碍的诱因，睡眠障碍亦可作为抑郁发作的早期标志，存在焦虑及抑郁情绪的人群普遍伴有不同程度的睡眠障碍。由于对自身所患疾病认识不足、手术成功率、治疗效果、术中突发情况、术后恢复及经济压力方面的担心，围术期患者多会出现较大的心理压力，从而存在焦虑、抑郁及其他负面心理状态。

先前研究表明术前焦虑、抑郁程度与术后疼痛程度之间存在正相关，而疼痛、炎症、应激等的相互作用又最终对术后睡眠产生不良影响。一项动物实验表明焦虑、抑郁导致的术前睡眠障碍又可加剧术后的神经炎症，造成神经元损伤并破坏血脑屏障，从而损害认知功能并进一步加重术后睡眠障碍。

1.1.2 手术

外科手术是影响睡眠质量的一个重要因素，可严重扰乱睡眠周期和昼夜节律，导致围术期睡眠障碍的发生。不同类型的手术对患者的睡眠质量有不同的影响。研究表明，食管癌手术由于其创伤、应激大，且术后常规留置胃管及疼痛明显，术后睡眠障碍的发生率较其它手术明显增高。此外，进行手术时间的早晚也可扰乱昼夜节律，从而影响术后睡眠质量。研究表明，上午手术相比于下午手术可显著延长患者术后睡眠时间；夜间手术相比于白天手术对昼夜节律的影响更小。

1.1.3 麻醉

全身麻醉手术患者睡眠模式常发生变化，尤其在术后1~6 d变化较为明显，具体表现为睡眠总时间减少，快速眼动(rapid eye movement, REM)睡眠、非快速眼动(non-rapid eye movement, NREM)睡眠减少甚至缺失但随后两者发生反弹，患者自觉术后睡眠质量降低，此时患者的脑电图呈现出多次觉醒和长时间清醒的高度碎片化睡眠特征。一项纳入瑞典东南部5家医院共162例择期行子宫切除术患者的研究表明，与椎管内麻醉患者相比，全身麻醉患者术后第1天睡眠障碍发生率明显增高，并指出这种差异主要受围术期阿片类药物用量的影响。

1.1.4 术后疼痛

术后疼痛也是引起睡眠障碍的重要因素。研究表明，疼痛可使患者睡眠障碍的发生率增加约30% 。这主要是因为伤害性刺激可直接引起睡眠中断，还可以通过引发机体炎症反应、交感神经兴奋和代谢变化等间接途径来影响睡眠。Lavigne等研究发现睡眠时间减少会诱发患者痛觉过敏和增加对阿片类药物需求，而阿片类药物的应用增加又进一步恶化患者术后睡眠质量。

1.1.5 环境因素

在医院环境中，由于监护设备噪音、频繁护理操作、持续的环境光和不舒服的床等因素，围术期患者的睡眠质量也会变差。

2. 右美托咪定对围术期睡眠质量的影响

目前关于右美托咪定对围术期睡眠质量影响的相关研究表明：右美托咪定对大部分患者围术期睡眠障碍有改善作用，但其具体的给药时间、给药剂量、给药方式等不尽相同，其对围术期睡眠障碍的效果也不同。未来的研究仍需更多大样本、多中心的临床试验进行进一步研究。

详细来说，应用右美托咪定改善围术期睡眠障碍的给药方式主要包括雾化吸入、患者自控硬膜外镇痛、持续泵注、单次静脉注射、作为神经阻滞佐剂、鼻内给药、患者自控静脉镇痛或以上几种方式联合应用。右美托咪定单次静脉给药剂量一般为0.6 μg/kg ，持续输注剂量一般为0.3~0.5 μg∙kg−1∙h−1。鼻内给药剂量一般为1.0~2.0 μg/kg 。对于在神经阻滞、患者自控硬膜外镇痛方面的应用，目前研究相对较少。

在上述研究中，评估患者围术期睡眠质量最常用的量表是匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)，也有一些研究结合了多导睡眠图(PSG)、智能手环、血清炎症指标及褪黑素测定等客观指标来进一步评估睡眠质量及右美托咪定改善睡眠的相关机制。

上述研究主要探讨了术前1 d及术后1、2、3、7 d的睡眠情况，最短的随访时间为术后1 d，最长的为术后42 d ，右美托咪定改善围术期睡眠的作用一般持续至术后7 d。研究对象主要选取了接受腹腔镜、胸腔镜及剖宫产、乳腺癌、胃肠、颌面、脊柱外科手术的成年患者，仅有一项研究选择了54例1~10岁的腹腔镜手术患儿，该项研究将54例患儿随机分为右美托咪定组和舒芬太尼组，右美托咪定组患儿静脉持续输注右美托咪定0.3 μg∙kg−1∙h−1和舒芬太尼0.04 μg∙kg−1∙h−1进行术后镇痛，舒芬太尼组仅输注舒芬太尼0.04 μg∙kg−1∙h−1，术后第1晚使用PSG监测12小时并记录睡眠结构、生理指标及不良反。研究发现，中等剂量(0.3 μg∙kg−1∙h−1)右美托咪定可延长患儿术后N2期睡眠，改善睡眠结构，但对>6岁患儿可能增加心动过缓和低血压风险。选取了全麻患者1258例，选取的椎管内麻醉患者较少，仅120例。研究表明，右美托咪定对全麻患者和椎管内麻醉患者围术期睡眠均具有改善作用。

对于右美托咪定是否能有效降低睡眠障碍的发生率，上述的研究大多未直接提到其对睡眠障碍发生率的影响，仅有3项研究明确表明右美托咪定可降低术后睡眠障碍的发生率。但也有1项研究表明，在行乳腺癌根治术的女性患者中，右美托咪定诱导前15 min以1.0 μg/kg静脉输注，随后以0.4 μg∙kg−1∙h−1维持至放置手术引流管，未降低术后睡眠障碍的发生率，但可改善睡眠结构。

这可能是因为个体睡眠质量的主观评价往往存在偏差，即睡眠障碍患者倾向于低估自身睡眠质量，而睡眠正常者也可能高估睡眠问题，导致主观评估内容与客观睡眠质量不一致，即睡眠结构的客观改善未完全转化为主观量表评分的降低。这或许可以解释为何右美托咪定对术后睡眠结构有影响(减少觉醒，增加深睡眠)，却未显著降低术后睡眠障碍的发生率。

此外，右美托咪定在改善围术期睡眠的同时，也存在一定程度的不良反应，最常见的不良反应是心动过缓和低血压，其余还存在恶心呕吐、嗜睡、呼吸抑制、口干、心动过速、头晕等情况，其不良反应的发生多是轻中度的，仅少数患者需要进行纠正治疗，其余患者多可自行缓解，无需干预。右美托咪定不良反应的发生与给药的剂量密切相关。因此，我们在应用右美托咪定改善围术期睡眠的时候一定要严格根据患者的年龄、基础情况、体重等进行给药，并密切监测患者生命体征，警惕上述不良反应的发生。

3. 右美托咪定影响睡眠可能的机制

右美托咪定改善睡眠的机制可能与其镇痛及抗炎作用、抗抑郁及抗焦虑作用以及对昼夜节律的调节有关。

3.1 镇痛及抗炎作用

术后疼痛是指因手术创伤所造成的刀口及创面疼痛，是导致患者发生围术期睡眠障碍的重要因素，术后疼痛会使患者睡眠潜伏期延长，睡眠总时间缩短。目前，围术期镇痛仍以阿片类药物为主，但其不仅会减少N3期深度睡眠时间，还会导致睡眠呼吸障碍和呼吸抑制。

Li等以新生幼鼠为研究样本，制备了肠易激综合征样功能性慢性内脏痛大鼠模型，旨在分析右美托咪定预处理对大鼠功能性慢性内脏痛的影响和机制。研究表明，鞘内注射右美托咪定可以通过激活大鼠脊髓背角组织中Toll样受体4 (Toll-like receptor 4, TLR4)和下游关键信号干扰素调节因子3 (interferon regulatory factor 3, IRF3)及P65来显著缓解大鼠的内脏疼痛。

Pang等以雄性大鼠为研究对象，建立了慢性神经性疼痛模型，其目的在于探讨右美托咪定对神经性疼痛的镇痛作用并探索其相关机制。研究结果表明，连续腹腔内注射右美托咪定可以缓解神经性疼痛，其机制可能与下调脊髓背角一氧化氮合酶的表达有关。

右美托咪定的镇痛及抗炎作用在临床试验中也得到了证实。一项研究表明，手术期间给予右美托咪定辅助治疗不仅可以提供镇痛作用，还可以减轻患者氧化应激和炎症反应。Li 等人进行了一项前瞻性、随机、安慰剂对照试验，旨在探讨右美托咪定对围术期早期接受悬雍垂腭咽成形术患者氧合和炎症因子的影响。研究结果表明，右美托咪定可以改善患者的氧合并抑制炎症反应。一项研究表明，对于接受腹腔镜袖状胃切除术的病态肥胖患者，右美托咪定不仅可以减少术后拔管时间，还可以降低术后早期视觉模拟量表(VAS)疼痛评分和手术后前12小时内阿片类药物的用量。

Chen等进行了一项临床试验，研究表明对于进行腹部手术的老年患者，术后辅助应用右美托咪定进行静脉自控镇痛可以增加睡眠时间，提高睡眠效率，改善术后睡眠质量，并指出这可能与调节患者术后褪黑素及炎性因子水平有关。具体表现为应用右美托咪定进行术后镇痛可以使患者术后1、3、7 d入睡潜伏期显著缩短，实际睡眠时间显著增加，睡眠效率显著提高，术后1、3、7 d的褪黑素浓度显著升高，术后1、3 d的白细胞介素(IL)-6、IL-1β和肿瘤坏死因子(TNF)-α的浓度显著降低。

Li等进行了一项双盲、随机临床试验，其目的在于研究术中低剂量右美托咪定硬膜外补充对剖宫产患者产后睡眠质量的影响及产后睡眠障碍的发生率。研究结果表明，术中和术后连续硬膜外输注低剂量右美托咪定可明显改善产后睡眠质量，降低产后睡眠障碍的发生率，并指出这可能与优化镇痛效果和减少择期剖宫产产妇术后罗哌卡因用量有关。具体表现为术中和术后连续硬膜外输注低剂量右美托咪定患者在手术结束时、术后1 h、术后1、2、3 d数字评价量表(NRS)疼痛评分降低，术后48 h罗哌卡因用量和硬膜外自控镇痛按压次数减少。

3.2 抗抑郁、抗焦虑作用

抑郁、焦虑是导致围术期睡眠障碍的重要因素。目前，已有相关研究表明，右美托咪定是一种潜在的新型抗抑郁药物。

第一个证明右美托咪定抗抑郁作用的动物研究是由Moon 等人进行的，这项研究发现，右美托咪定可以通过加强5-HT的合成，减少多巴胺产生以及上调D1多巴胺受体来缓解睡眠剥夺诱导的抑郁行为。此外，还发现右美托咪定可以通过激活成年小鼠中脑腹侧被盖区(ventral tegmental area, VTA)多巴胺神经元，增加相关前脑投射区多巴胺浓度。这提示右美托咪定可以通过激活VTA多巴胺神经元，降低其镇静期间的唤醒阈值，从而发挥“易唤醒”的镇静特性。基于这些研究，右美托咪定可能通过多巴胺能调节在抑郁治疗中具有潜在的应用价值。

Xu 等人最近在小鼠中进行一项研究发现，右美托咪定可以通过促进海马齿状回区域的细胞增殖和神经元分化来减轻慢性神经性疼痛引起的抑郁。Li等用雄性小鼠进行了一项动物试验，采用干扰棒装置建立了睡眠剥夺(sleep deprivation, SD)小鼠模型，研究结果表明，右美托咪定可以通过抑制p38/MSK1/NFkB通路并减少神经炎症和氧化应激来改善SD小鼠的焦虑行为，具体表现为应用右美托咪定后SD小鼠在矿场中央区域和高架十字迷宫开放臂的停留时间增加。

右美托咪定的抗抑郁、抗焦虑作用在临床试验中也得到了证实。Yu 等通过随机、双盲、安慰剂对照试验研究右美托咪定预防和治疗剖宫产术后产后抑郁症状的疗效，该项研究结果表明，在产后早期应用右美托咪定可显著降低产后抑郁障碍的发生率。此外，Dong 等进行了一项前瞻性随机对照临床试验，旨在研究预防性夜间服用右美托咪定是否能降低心脏手术后重症监护后综合征(post-intensive care syndrome, PICS)的风险。

研究结果表明，预防性夜间右美托咪定给药在6个月的随访期内通过显著减少心理障碍的发生来降低PICS的发生率。在这项研究中，焦虑和抑郁被选为心理障碍的代表性特征，采用Zung抑郁自评量表(SDS)与Zung焦虑自评量表(SAS)进行评定。右美托咪定组焦虑和抑郁的发生率为18.7%，安慰剂组为26.8%，P值为0.029，说明右美托咪定具有较长时间的持续抗抑郁作用。然而，与安慰剂组相比，接受右美托咪定治疗的患者表现出更高的不良事件发生率，其中低血压是最常见的不良事件。

Zeng 等人开展了一项前瞻性、随机对照临床试验，其目的在于评估鼻内给予右美托咪定对术前焦虑和失眠疗效及安全性。研究表明，鼻内给予右美托咪定可安全、有效改善术前患者的焦虑和失眠，缩短入睡时间，延长总睡眠时间。近期发表的一项前瞻性多中心研究表明，术中右美托咪定给药与接受非心脏手术的老年患者术后7天抑郁症状、焦虑症状、睡眠障碍和谵妄的减轻有关。Wu等研究表明，对于行结直肠癌根治术的老年患者，术前连续雾化吸入右美托咪定能降低术后1、3、5、7 d状态特质焦虑量表(STAI-S)评分。

3.3 对昼夜节律的调节作用

人体正常睡眠依赖于睡眠和觉醒系统及昼夜节律，全身麻醉引起的昼夜节律紊乱在围术期睡眠障碍中起到重要作用。

下丘脑视交叉上核(suprachiasmatic nucleus, SCN)中的血管活性肠肽神经元(SCNVIP)是光响应神经元，通过视网膜下丘脑束(RHT)接收光信号，维持昼夜节律与外界环境的同步。先前发表的一项研究表明，右美托咪定能导致SCN中的主要时钟基因周期昼夜节律调节器-2 (Per-2)表达的瞬时抑制，并在24小时内恢复到正常水平且没有导致行为节律的变化。

此外，Zhang等进行了一项动物试验，其目的在于探究右美托咪定对睡眠和昼夜节律的影响及其潜在机制。研究表明，右美托咪定能通过激活α2肾上腺素能受体，增强SCNVIP神经元的活性，促进谷氨酸能信号传递并抑制γ-氨基丁酸(GABA)能突触电流频率，从而加速昼夜节律对光信号的同步，并通过调节睡眠–觉醒周期增加NREM睡眠、减少REM睡眠时长。

4. 小结与展望

综上所述，围术期应用右美托咪定对睡眠有改善作用，其作用时间一般可持续术后1~7 d，其常见不良反应为剂量依赖性的心动过缓和低血压，在常规剂量下通常可控，联合应用或小剂量应用右美托咪定时，其不良反应发生率相对较低，且大多无需干预，临床安全性相对较高。右美托咪定改善围术期睡眠的作用机制与其镇痛及抗炎作用、抗抑郁及抗焦虑作用以及对昼夜节律的调节有关。

围术期睡眠障碍是不容忽视的问题，不仅影响了患者的睡眠，还会对术中麻醉管理和术后康复产生恶性效应，增加术后谵妄的风险、延长住院时间、延迟术后认知功能的恢复等。如何改善围术期睡眠质量问题已经成为一个急需解决的临床问题。

右美托咪定通过调节昼夜节律及睡眠–觉醒周期，成为了围术期睡眠管理的重要药物，其兼具的镇静、镇痛与调节昼夜节律等优势，为改善术后康复提供了新的策略。但目前的研究样本量多有限，且多为单中心临床试验，未来的研究仍需更多大样本、多中心的临床试验进行进一步研究。

来源：叶丽, 何群. 右美托咪定改善围术期睡眠障碍的研究进展[J]. 临床医学进展, 2025, 15(9): 1255-1264.