作者：蒙美慧，王琳，吴多志，海南医科大学附属海南医院海南省人民医院麻醉科

阿片类药物在围手术期疼痛管理中扮演着重要角色，但围手术期中大量使用阿片类药物可能引起恶心呕吐、痛觉过敏、呼吸抑制及药物成瘾等不良反应，严重影响患者术后恢复质量和降低患者术后舒适度。近些年来，无阿片化麻醉（opioid⁃free anesthesia，OFA）因其安全性和有效性在临床上广泛应用，药物主要包括艾司氯胺酮、右美托咪定、利多卡因、苯二氮卓类、非甾体类药物。其中艾司氯胺酮作为氯胺酮的右旋对映体，主要对N ⁃甲基⁃ D ⁃天冬氨酸（N⁃methyl⁃D⁃aspartic acid，NMDA）受体起非竞争性拮抗作用，产生镇静镇痛效果，其效力大约是氯胺酮的两倍。

另外与氯胺酮相比，艾司氯胺酮具有恢复期短、术后疼痛轻、认知功能恢复快、精神副反应发生率低等特点。右美托咪定具有选择性α2 肾上腺素能受体激动作用，通过激动蓝斑核受体，抑制交感神经活动，减少去甲肾上腺素的释放，具有镇痛、镇静、抗交感神经、抗焦虑、抗炎症、抑制恶心呕吐等特点，且无呼吸抑制作用。本文综合分析艾司氯胺酮与右美托咪定在临床应用中关于应激反应、术后镇痛、认知功能和术后不良反应发生率等多方面的最新进展，为临床选择更为安全有效的麻醉方案提供参考，从而优化患者的手术体验和术后恢复过程。

1.艾司氯胺酮与右美托咪定联用的临床效果

1.1应激反应

在围手术期过程中，患者经常面临着显著的生理和心理应激过程，不良应激引起的内分泌变化可能影响患者术后整体恢复质量。在麻醉诱导和插管期间患者血流动力学容易发生剧烈波动，表现为“过山车”现象，即先是低血压和心动过缓，随后是血压和心率的显著增高。但对于合并冠心病、动脉瘤、顽固性高血压的患者，术中强烈的血流动力学波动可能导致心肌缺血、动脉瘤破裂等严重不良事件发生，因此控制术中的应激反应尤为重要。右美托咪定具有镇静镇痛作用，可以通过抑制交感神经反应减慢心率。艾司氯胺酮是氯胺酮的异构体，较氯胺酮拟交感神经作用更低，具有镇静镇痛作用，可在较低剂量保持较好的镇痛水平。

一项随机对照试验表明以右美托咪定或艾司氯胺酮辅助麻醉诱导，可以降低双腔气管插管引起的心血管刺激症状。Bell等的一篇荟萃分析发现，氯胺酮能够降低术中血压变异性，艾司氯胺酮作为氯胺酮的右旋异构体，二者作用相似。另一项小儿气管镜的检查也同样证明了右美托咪定联合艾司氯胺酮镇静镇痛过程循环更稳定，不良反应的发生率更低。

有研究结果表明这两种药物在围手术期联合使用时具有协同效应。依赖于右美托咪定的轻微呼吸抑制作用和艾司氯胺酮对呼吸中枢二氧化碳敏感性的增强，在困难气道清醒插管中，联合使用这两种药物可以减少呼吸抑制，同时维持血流动力学的稳定，减轻患者的痛苦。

右美托咪定和艾司氯胺酮辅助用于术中插管具有安全性和有效性。诱导期间输注负荷剂量的右美托咪定可抑制交感神经反应，减少儿茶酚胺的释放，抑制喉镜检查和插管的应激反应。另外，0.3 mg/kg艾司氯胺酮辅助诱导能使患者在双腔气管插管过程中保持更平稳的血流动力学。这一方面和艾司氯胺酮增加心输出量有关，另一方面艾司氯胺酮的镇痛抗炎作用可以减轻对气道黏膜的刺激。然而，关于右美托咪定和艾司氯胺酮联合用药控制术中应激反应的相关研究较少，仍需要进一步临床研究去探索二者的协同作用。

1.2 镇痛效应

右美托咪定镇痛作用是通过激活中枢和外周神经系统的α2肾上腺素能受体引起的。艾司氯胺酮主要作用于NMDA受体，激活阿片类、单胺能、谷氨酸能和毒蕈碱系统，起到镇痛效果。既往研究发现以右美托咪定联合艾司氯胺酮诱导的无阿片化方案同阿片类药物诱导方案对比，接受胸腔镜下肺叶切除术的患者术后24 h疼痛评分无明显差异，同时相较阿片化组，右美托咪定和艾司氯胺酮的应用对术后24~48 h的疼痛评分有改善作用，这可能与两者的镇痛机制有关。

相关研究认为疼痛不等于伤害感受，疼痛是围手术期对伤害刺激的一种有意识的感知，全麻过程中镇痛的机制是抑制伤害感受刺激反应，减少有害刺激介质的影响，如血清素、多肽、去甲肾上腺素等。而肿瘤坏死因子⁃α（TNF⁃α）、白细胞介素1（IL⁃1）、白细胞介素6（IL⁃6）等炎症因子可以激活体内的色氨酸和吲哚胺2，3⁃双加氧酶，被证明与体内的血清素、儿茶酚胺等水平升高相关。

Kurexi等分析2000年至2022年阿片类药物与免疫功能相关文献发现，滥用阿片类药物会损伤免疫系统，增加炎症介质释放，导致术后痛觉过敏与慢性疼痛形成。右美托咪定、艾司氯胺酮、非甾体类药物、利多卡因等药物的使用，可以减少围手术期阿片类药物消耗，增强镇痛效应。这其中一个重要机制就是调节炎症免疫系统，抑制伤害刺激物质产生，如右美托咪定和艾司氯胺酮可抑制IL⁃1、TNF⁃α等，降低伤害刺激物质的生成，起到镇痛效应，进而降低患者术后疼痛评分，这也是改善术后认知功能、抗焦虑抑郁的机制之一。

研究发现，右美托咪定联合艾司氯胺酮在一定程度上提高了乳腺癌改良根治术患者的术后恢复质量，减轻了术后疼痛强度，降低了心动过缓和抢救性镇痛的发生率。因此在一些临床研究中提倡右美托咪定、艾司氯胺酮复合镇静镇痛，减少围手术期阿片药物的应用及其不良反应。但目前研究集中在短小、疼痛刺激较小的乳腺切除、胆囊切除、脊柱矫正等手术中，仍缺乏普遍性研究证明右美托咪定和艾司氯胺酮对中重度疼痛的镇痛效应。

1.3 镇静效应

右美托咪定和艾司氯胺酮都有镇静催眠的作用，使用右美托咪定可以产生类似于自然睡眠的镇静效应，并且随着剂量增加，生理睡眠N2和N3时期延长。艾司氯胺酮则通过抑制谷氨酸进入NMDA受体介导的γ⁃氨基丁酸（γ⁃aminobutyric acid，GABA）能神经元系统，引起中枢神经系统兴奋，导致皮质和边缘系统兴奋性改变，最终导致意识丧失。由于两者对呼吸抑制作用微弱，在一些无法配合的人群中应用具有较高的安全性。在儿童的核磁共振检查中，艾司氯胺酮和右美托咪定分别联合丙泊酚增加镇静成功率，使得检查医师的满意程度较高。

另有研究表明，右美托咪定联合艾司氯胺酮滴鼻镇静的患儿更能配合麻醉诱导，但单独使用艾司氯胺酮可能增加术后躁动的发生率。值得注意的是右美托咪定和艾司氯胺酮在治疗顽固性失眠的患者上取得更好的治疗效果，使患者呼吸抑制、低氧血症、心动过缓等发生率更低，提示在睡眠医学治疗过程中可能具有重要的作用，有望为失眠患者提供安全舒适的睡眠治疗。然而，右美托咪定作为中长效镇静药物，与艾司氯胺酮的联合麻醉诱导维持，术后可出现镇静过度、苏醒时间延长、麻醉恢复室（post⁃anesthesia care unit，PACU）停留时间延长等问题。因此，应用时应该慎重选择对象，特别对容易出现苏醒延迟的老年患者。

1.4 抗焦虑抑郁效应

一篇关于腹腔镜、妇产科和心血管手术的综述报告了围手术期焦虑抑郁的发生率高达80%~89%。严重的焦虑抑郁会延长患者的住院时间，增加患者的经济负担，影响患者术后的恢复治疗效果。2019年美国食品药物监督管理局批准氯胺酮与艾司氯胺酮作为抗抑郁药物使用。与氯胺酮相似，艾司氯胺酮不仅有NMDA受体拮抗作用，还能调节GABA、脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）、阿片类药物受体和单胺系统。

艾司氯胺酮通过抑制GABA能中间神经元，产生谷氨酸，激活α⁃氨基⁃3⁃羟基⁃5⁃甲基⁃4⁃异恶唑丙酸（AMPA）受体，促进BDNF和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）释放，BDFN和VEGF与其各自的靶目标（即TrkB和Flk⁃1受体）结合激活细胞内途径释放雷帕霉素（mTOR），从而促进突触前和突触后蛋白的表达，如突触素1（synap⁃sin1）、突触后密度蛋白95（PSD95）和谷氨酸受体1（GluR1），这些蛋白有利于神经元成熟和突触强化，建立更好的皮质-边缘连接，潜在地改善整体认知功能，也是抗抑郁的重要机制之一。研究提示氯胺酮及其代谢产物刺激大脑神经元突触连接的形成，可能与外侧缰核（LHb）神经元的抑制放电有关，从而起到改善大鼠的认知与抑郁水平。

另一方面，氯胺酮的抗焦虑抑郁作用可能与调节炎症细胞水平相关。一项随机对照研究发现，在难治性抑郁伴有疼痛的患者中，连续输注6次氯胺酮，2周后炎症因子IL⁃6、TNF⁃α等水平下降，抑郁样症状得到改善。然而一项氯胺酮治疗抑郁的综述中报告了炎症因子在基线水平和纵向水平并无统计学差异，造成结果差异性的原因可能与偏倚、炎症细胞因子水平不能即刻反映抑郁症状态和随访数据的丢失有关。总而言之，目前氯胺酮及艾司氯胺酮作为抗抑郁的药物，对急性抑郁的治疗效果明显，需要扩大区域、建立多中心的大样本试验来验证围手术期的抗焦虑抑郁作用。

右美托咪定也被认定具有抗焦虑抑郁的作用。在一些动物实验中发现右美托咪定能够改善大鼠的焦虑样行为及认知功能。在临床试验中也同样得到验证。一项包含13项研究的大型荟萃分析发现，与鼻内给予咪达唑仑相比，鼻内滴入右美托咪定在改善儿童的术前分离焦虑更有效，右美托咪定还可以降低产妇的术后抑郁评分。这可能与右美托咪定能抑制去甲肾上腺素的释放、降低免疫细胞因子IL⁃6和TNF⁃α水平、改善神经认知功能、调节睡眠、缓解慢性疼痛相关。因此其也被认为是继艾司氯胺酮后治疗精神疾病中压力心理如焦虑、抑郁、创伤性应激障碍的潜力性药物。

右美托咪定与艾司氯胺酮都可以改善焦虑抑郁情况。Huang等探究给予负荷剂量后持续输注右美托咪定0.4 μg/（kg·h）和艾司氯胺酮2 μg/（kg·min）能更好地改善乳腺癌患者术后抑郁和减少不良反应。一项基础实验认为右美托咪定及艾司氯胺酮都可以抑制STING/TBK途径调节脊神经结扎大鼠内质网吞噬功能，来减轻内质网应激，从而提供抗焦虑和抗伤害作用。这得益于两者具有镇静催眠、调节睡眠质量、缓解慢性疼痛、调节神经炎症，改善神经认知的功能，在OFA广泛应用。然而右美托咪定与艾司氯胺酮联合抗焦虑抑郁的临床研究较少，缺乏对心理以及与炎症客观指标相关性的直接评估。

1.5 认知功能效应

国际围手术期认知功能研究中心发布的数据显示，术后1周、3个月和2年认知功能障碍的发生率分别为26%、10%、1%。术后认知功能障碍与神经炎症、氧化应激、神经细胞的凋亡有关，其中神经炎症在术后认知功能障碍的发生和发展中起着关键作用。在手术及麻醉等多种因素刺激作用下，外周炎症因子IL⁃1、IL⁃6、TNF⁃α等通过直接透过血脑屏障或迷走神经传入通路和其他信号传导通路，诱导小胶质细胞激活，增加中枢内的炎症因子水平，降低BDNF，损伤神经细胞，导致认知功能障碍。

正如上述所言，艾司氯胺酮和右美托咪定可以通过重构中枢神经的突触连接、降低促炎因子、增加BDNF等改善认知功能障碍。近些年来的研究表明氯胺酮可以增强神经突触的可塑性，改善实验对象的行为活动，同时促进BDNF产生，提供神经保护作用。大量动物模型也发现右美托咪定可以改善大鼠的认知行为，保护学习和记忆能力。

一项多中心临床试验同样证明右美托咪定可以降低老年患者术后认知功能障碍。然而Avidan等进行的一项大型国际多中心研究得出，氯胺酮并不会增加或降低术后谵妄的发生率。2017年Deiner等研究表明，与生理盐水组相比，右美托咪定组患者在全身麻醉状态下并不影响机体内神经化学环境，也不能降低术后谵妄发生率。上述研究结果表明右美托咪定和艾司氯胺酮可以改善患者术后认知功能障碍，但对降低急性谵妄的发生率效果不太明显。关于右美托咪定和艾司氯胺酮对认知功能的研究相对缺乏，相关机制仍需要进行大量的临床研究和基础研究去阐明。

1.6 术后恶心呕吐（postoperative nausea and vomiting，PONV） 

临床实践发现除了疼痛对患者造成的不适感，另外一个值得关注的问题即PONV。相关研究表明进行胸腔镜手术的患者PONV 发生率在20%~60%，与女性、非吸烟人群、有晕动史、PONV病史和术后阿片类药物使用等因素相关。右美托咪定通过降低交感神经紧张性，减少儿茶酚胺生成，可降低患者PONV 的发生率，但艾司氯胺酮可能增加PONV的发生率。但Massoth等发现在妇科手术麻醉诱导中联合应用艾司氯胺酮和右美托咪定，与阿片类药物对照组相比，也能降低PONV的发生率和严重程度。

此外Feng等的研究也发现相同的结果，尤其是术后48 h内PONV发生率，联合应用组较阿片化组明显降低。一项meta分析中总结出同样的结论，围手术期应用艾司氯胺酮和右美托咪定对于降低PONV有益。这可能与节约阿片类药物使用和右美托咪定抗交感作用相关。随着多模式镇痛化的提出，患者的术后痛疼管理得到加强，但术后PONV的发生同样使患者的恢复受到影响，艾司氯胺酮与右美托咪定的联合应用可降低患者的PONV发生率，在促进围手术期康复质量中具有巨大的潜力。

2. 艾司氯胺酮与右美托咪定联用的临床应用

艾司氯胺酮与右美托咪定通常应用于传统麻醉辅助用药，以期减少药物的用量，达到较好的麻醉效果，或作为局部麻醉的静脉麻醉辅助镇静镇痛，弥补局部麻醉的不足，此外在一些需要安静配合的操作中也承担了相当重要的角色，降低呼吸抑制发生，缓解患者的焦虑，提高麻醉的满意度。近些年随着OFA理念提出，因其稳定的血流动力学和轻微的呼吸抑制作用，被广泛应用于无阿片化的麻醉过程，如胰腺、胆囊、乳腺、胸腔镜、妇科等多种手术类型的麻醉诱导和麻醉维持，发现与传统阿片类药物相比具有相同的镇痛效果，术中血流动力学相对平稳，同时减少术后不良反应发生率，提高恢复质量。

部分学者还选择右美托咪定和艾司氯胺酮作为术后镇痛，结果显示镇痛效果评分与阿片类镇痛方案一致，甚至作用效果更稳定、作用时间延长。但缺乏对可能导致中重度疼痛的手术类型的研究，此外右美托咪定作为中长效的镇静药物，会延迟患者苏醒时间、延长PACU停留时间，过大剂量的艾司氯胺酮可导致头晕、拟交感神经、精神系统副作用。因此作为潜力性的阿片替代药物，在评估优势的同时，也需要探究更合适的药物配比，提高患者的康复质量，这在临床上需要更多的研究去验证。

3. 结语

本文综述了艾司氯胺酮与右美托咪定在围手术期OFA中的临床应用，揭示了这两种药物联合使用在改善患者术后恢复质量方面的显著潜力。对比常规阿片类麻醉方案，艾司氯胺酮和右美托咪定的联合应用在降低术后疼痛评分、减少PONV发生率、改善患者满意度以及促进早期认知功能恢复方面表现出显著优势，但可能导致术后复苏时间延长、头晕等不良反应。

目前尚缺乏特殊人群的研究结果以及对中重度疼痛控制效果的研究。此外，笔者还注意到，虽然艾司氯胺酮和右美托咪定的联合使用可以控制围手术期应激反应、抑制炎症反应、以及抗焦虑抑郁，为围手术期管理提供了新的策略。但关于这两种药物协同作用研究较少，未来应着重探讨二者的最佳配伍剂量，以获取最大化治疗效果并最小化潜在的副作用。

综上所述，艾司氯胺酮与右美托咪定的联合应用为围手术期管理提供了一种有效的OFA方案，有望改善患者的术后恢复质量。未来的临床研究应进一步验证这些发现，并探索在不同手术类型和患者群体中的适用性，以推动这一治疗方案的广泛应用。

来源：蒙美慧,王琳,吴多志.围手术期无阿片化麻醉：艾司氯胺酮与右美托咪定的联合应用进展[J].中国临床研究,2025,38(10):1465-1470.DOI:10.13429/j.cnki.cjcr.2025.10.001.