作者：黄文静，王甜，广西中医药大学；粟胜勇，广西中医药大学第一附属医院

神经病理性疼痛(neuropathic pain, NP) 是指由感觉神经系统的损伤或疾病引起的疼痛，主要表现为自发痛、痛觉过敏或痛觉超敏等，是一种慢性疼痛综合征，主要包括外伤因素、代谢障碍、感染因素、神经受压等多种原因。据统计，NP 占慢性疼痛的20%～25% ，且近年来发病率逐渐升高，具有病程长、易反复等特点，常伴随焦虑、抑郁、睡眠障碍等问题，疼痛灾难化即对疼痛产生夸大和负面认知的情绪，包括生理-心理-社会多重机制是近年来对NP 的综合认识。

当前，NP 的治疗手段有限，西医多以药物、物理治疗、手术治疗为主，存在不良反应大、易复发等缺点，而中医多以中药、针灸治疗为主，其具有疗效不稳定、需要较长的治疗时间等局限性。因此，深入研究其发病机制并寻找新的治疗靶点迫在眉睫。

目前研究表明，NP 机制主要包括离子通道异常、突触间的信号传递改变以及神经炎性反应等分子生物学机制，关于NP 相关的生物电、化学等方面已有一定的研究进展，但针对机械力方面的研究还较为缺乏。2021 年的诺贝尔生理学或医学奖获得者Ardem Patapoutian 发现了细胞压力感受的相关受体Piezo 蛋白，其在NP 的调控中具有重要作用。

Piezo 蛋白可在神经组织中表达，受机械力激活后可触发离子内流，进而激活下游信号通路，并调控神经递质释放、免疫反应、神经再生等过程，增加神经兴奋性，从而导致痛觉过敏，然而Piezo 调节NP 的机制尚未明确。针灸具有良好的镇痛效应，而其镇痛起效的原理尚未明晰，Piezo 蛋白的发现为针刺镇痛起效原理的研究提供新思路，而目前国内相关研究较少。基于此，本文围绕Piezo 和NP梳理相关研究，总结Piezo 对NP 的调控关系，并提出展望，为后续的研究提供思路。

1.Piezo 结构及功能

1） Piezo 结构

2010 年，Ardem Patapoutian 团队在小鼠神经母细胞瘤Neuro2A 中发现机械激活电流，并通过RNA 分析，确定了第72 个候选基因Piezo1，之后又鉴定出同源的Piezo2。Piezo 蛋白表现为均匀的三叶螺旋桨状三聚体结构，主要由三个叶片、三聚体复合形式的C 端胞外结构域构成的中央帽、三条连接帽和叶片的长梁、多个跨膜结构域(transmembrane,TM) 以及连接TM 区域的锚结构组成。三个叶片顺时针扭转并形成碗状结构，是感知膜张力的主要部位，而多个TM 区域也共同构成了离子通道。Piezo2 在结构上与Piezo1 相似，其含有额外的收缩位点。Piezo 复杂的结构为其功能的多样性提供了基础，同时赋予其对机械力高度敏感的特性。

2） Piezo 的机械敏感性

研究发现，Piezo 较其他机械敏感蛋白来说，可对大部分的机械刺激做出反应，其中包括膜张力、拉力、剪切力、压缩力等，Piezo1 和Piezo2可感知不同的机械力，且有不同的激活效应，Piezo1 可被外部施加的拉伸、剪切力、戳等大多数内外机械刺激激活，而Piezo2 仅对戳及触摸敏感，虽然二者结构相似，但激活机制不同的根本原因尚未明确，其可能与Piezo1 和Piezo2 具有不同的剪接变异体，拓展了二者的生理功能相关，仍有待进一步研究。

从本质上讲，Piezo 蛋白的圆顶形状是其机械门控的能量来源。不同的机械力激活Piezo 蛋白的关键是膜张力的改变。当机械力作用于组织，膜张力增加，可使原本高度弯曲的纳米碗状结构逐渐扁平化、叶片结构会发生扭曲或位移，Piezo 蛋白曲率改变，使得跨膜螺旋的相对位置和构象发生调整，这种变化通过细胞内梁传递到中心孔区域，进而引起中心孔的开放，促进阳离子内流。Piezo 具有电压依赖性失活特性，膜电压对其机械敏感性具有调控作用。

研究发现，膜电压可调节Piezo1 对机械力的敏感性，当膜电压处于特定范围时，随着膜电压的升高，激活Piezo1 所需的机械力阈值降低，通道更容易被激活。研究发现，在生理静息电位下，Piezo2 的机械敏感性显著降低，超过90% 的通道因电压门控作用而处于失活状态，当膜电位去极化时，电压门控被解除，Piezo2 通道变得可以被机械刺激激活。

另一方面，Piezo 通道的激活受细胞膜张力的调节。研究发现，用+5 mmHg预脉冲可显著增加后续测试脉冲诱发的电流幅值，降低最大激活张力，证明静息膜张力可调节Piezo1的整体敏感性。但持续的机械刺激、过高的静息膜张力亦可导致Piezo 处于激活后失活状态。由此可知，Piezo 的机械激活特性受到多因素的调控作用。在NP 中，若一些有害刺激导致膜电位去极化，使得Piezo 通道电压门控解除，机械刺激更易激活伤害感受器，这可能是导致痛觉过敏的主要原因之一。

3） 离子通透性

Piezo 具有阳离子选择性。Piezo 通道开启后，介导阳离子内流。Piezo 通道对Na+、K+、Ca2+ 和Mg2+ 等阳离子具有一定的通透性，但相较于一价阳离子更偏爱二价的Ca2+ 。Piezo 开放后可产生两种效应，一方面改变膜电位，引起电压门控离子通道的开放，发生去极化，从而产生电信号；另一方面，Ca2+ 内流，可改变细胞内Ca2+ 浓度，作为第二信使激活下游的信号通路。Piezo1 可能通过在同一细胞类型中调控不同的下游Ca2+ 信号通路来转导不同的机械刺激。

Ca2+ 可与钙调蛋白依赖性蛋白激酶II (calmodulin-dependent protein kinase II, CaMKII)结合参与，二者结合是中枢疼痛致敏的调节剂，可磷酸化并激活多条信号通路的相关蛋白，参与调控细胞分裂、吞噬、凋亡、轴突的再生等，参与调控NP 的痛觉过敏。Piezo1 主要在肺、膀胱等器官组织的细胞中表达；而Piezo2 主要在背根神经节、感觉神经元等神经组织中表达，通过感知机械力，参与调控生理及病理功能。

神经损伤可导致神经细胞中Piezo 蛋白表达异常，使其过度激活或者表达增多，使得神经电信号的传导增强，各种细胞因子及炎症因子的释放增加，通过间接或者直接的方式使信号传递，导致机械敏感病理性增强，致使非伤害性刺激通过Piezo 转变为伤害性信号传入，其可能是导致痛觉过敏的主要原因。通过对Piezo 蛋白不断研究或许能为NP 的治疗提供新的治疗思路和靶点。

2.Piezo 可调控NP 的发生

Piezo 广泛表达于免疫细胞及神经细胞，参与调节NP 的痛觉过敏。Piezo 在巨噬细胞中表达，调控炎症反应；在神经细胞中表达，调控伤害感受器的敏化、突触间的信号传递、神经再生，共同对NP 进行调节。

1） Piezo 在神经细胞中的调控作用

（1）调控神经纤维与伤害感受器敏化：伤害感受器敏化是导致慢性疼痛的关键因素之一。机械性伤害感受器可对挤压、针刺等机械刺激做出反应。Aδ 伤害感受器和C 纤维伤害感受器是两种重要的伤害感受神经元，在疼痛感知和传导中发挥着关键作用。Piezo2 在背根神经节中的低阈值机械感受器中表达，介导痛觉感受。

研究发现，敲入Piezo2基因的小鼠可表现为机械阈值降低，机械超敏反应，使用电流钳技术对C 纤维和Aδ 纤维的放电率进行检测，发现C 纤维伤害感受器可在去除机械刺激后表现为持续性的放电增加，且是野生型放电活性的3 倍，而Piezo2 敲入小鼠的Aδ 纤维放电也增强，机械阈值降低。而敲除Piezo2 基因小鼠，在受到机械力刺激后Aδ 纤维伤害感受器和C 纤维伤害感受器的放电率降低，抑制疼痛的感受，且发现Piezo2 mRNA 缺失的小鼠，针刺诱导下小鼠脊髓背角的c-Fos 表达较野生型减少，且机械阈值较野生型小鼠高，c-Fos 是神经活动的标志物，这说明Piezo2 参与调控神经损伤后痛觉过敏。

（2）调控突触间的信号传递：突触间的信号

传递异常是NP 的重要机制之一。Piezo 诱导的Ca2+ 内流，对调控神经递质释放及作为第二信使参与细胞信号转导有关键作用。研究发现，在脊神经结扎大鼠模型中，前扣带皮质Piezo1 的表达升高，说明Piezo1 参与NP 的调控。Piezo1 激活诱导Ca2+ 内流，可促进突触释放降钙素基因相关肽(calcitonin gene related peptide, CGRP)，CGRP 是三叉神经敏化的主要介质，可调控细胞内的信号传递，诱导神经源性炎症。CGRP 与其相应的受体结合，可促进细胞内腺苷酸环化酶 (adenylate cyclase, AC)将三磷酸腺苷 (adenosine triphosphate, ATP) 转化为环磷腺苷酸 (cyclic adenosine monophosphate, cAMP)，并激活蛋白激酶A (protein kinase A, PKA) 和蛋白激酶C (protein kinase C, PKC)，二者可磷酸化腺嘌呤P2X3 受体并增加其表达，使感觉神经纤维敏感性升高，从而介导痛觉过敏的发生。

ATP 及cAMP 信号通路可对Piezo2 进行调控。研究发现，在体外细胞培养的三叉神经结神经元的培养体系中加入ATP，发现Piezo2 表达上升，其可能是由于ATP 引起的钙离子相关通道激活而实现的，这说明了Ca2+ 内流与Piezo2 存在正反馈机制及相互调控作用，也有可能由于增加的ATP 可促进cAMP 的产生，cAMP 可直接激活其下游的cAMP 调节的鸟苷酸交换因子1 (exchange protein activated by cAMP,Epac1)，并增加Piezo2 的敏感性，导致异常性疼痛。

（3）调节神经再生：无论是外伤的直接破坏神经结构，还是神经受到周围软组织压迫，均可能导致神经组织出现不同程度的损伤。神经组织Piezo蛋白的表达可抑制神经损伤后的修复。以消融的方法制造神经轴突损伤模型，发现损伤周围的Piezo1激活，Ca2+ 内流，并与CaMKII 结合。一氧化氮合酶(nitric oxide synthase, NOS) 是体内NO 合成的关键酶，其具有CaMKII 依赖性，CaMKII 可激活NOS，诱导NO 的合成，低浓度的NO 具有促进轴突再生及延长的功能，Piezo1 激活导致NO 产生过多，反倒可抑制轴突再生，轴突再生可修复受损神经，从而恢复正常的神经结构和功能，缓解神经的异常放电，从而治疗NP。

研究发现，Yoda1 激活Piezo1，可抑制轴突的再生，而相反的在Piezo1cKO 小鼠可观察到轴突再生，其有着更高的再生能力，也进一步证实了Piezo1 的表达可抑制神经的修复。Piezo1 可能通过激活Atr-Chek1 信号通路从而抑制神经再生。共济失调毛细血管扩张症突变基因和Rad3 相关蛋白(ataxia telangiectasia mutated and Rad3-related, Atr) 是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，Atr1 参与轴突的生长及突触的形成，其激活后可磷酸化细胞周期检查点激酶1 (checkpoint kinase 1,Chek1)，Chek1 激活可使神经细胞周期阻滞、诱导细胞凋亡等，导致轴突再生受到抑制。研究发现，Piezo1 可促进NOS 激活，产生NO，NO 作为第二信使移动到细胞核内并激活Atr，Atr 磷酸化并激活Chek1，进而使细胞分裂周期25 (cell division cycle 25,Cdc25) 失活，从而导致细胞周期阻滞，使得DNA损伤进一步积累，最终抑制轴突的再生。

2） 调节免疫细胞介导的炎症反应

外周炎症因子的高表达可刺激初级传入神经产生兴奋，导致外周敏化，而持久的炎症刺激，使得脊髓兴奋，导致中枢敏化，是炎症介导NP 的主要机制。巨噬细胞在炎症的发生、维持和消退中起着关键作用。研究发现Piezo1/2 在炎症刺激期间保持开放状态，介导痛觉过敏，从而导致NP 的发生。Piezo 蛋白主要通过调控巨噬细胞极化及炎症相关通路从而调控炎症相关反应。

（1）调控巨噬细胞的极化：Piezo1 在巨噬细胞中高度表达，是调控巨噬细胞功能和极化的重要调节因子。巨噬细胞可以分化为M1 型和M2 型，M1 型可产生高水平的促炎因子，如白细胞介素-6(interleukin-6, IL-6)、IL-1β、肿瘤坏死因子-α (tumor necrosis factor-α, TNF-α) 和毒性介质等；而M2 型巨噬细胞产生转化生长因子-β (transforming growth factor β, TGF-β)、精氨酸 (arginine, Arg-1)、IL-4 和IL-10 等，可以抑制炎症和促进组织修复。

在外部可溶性信号的激活下，Piezo1 可促进巨噬细胞分化为M1 型，释放促炎因子和趋化因子，并促进炎症反应，从而导致疼痛。研究发现，敲除Piezo1基因表达的小鼠，其巨噬细胞可表现出M1 样炎症标志物诱导型一氧化氮合酶 (inducible nitric oxide synthase, iNOS) 的下调，抑制核转录因子-κB (nuclearfactor kappa B, NF-κB)、IL-4、IL-13 的表达，同时促进巨噬细胞M2 样转化，使TNF-α 和IL-6 显著减少。

巨噬细胞极化是个动态的过程，研究发现，在受到神经损伤后的第1 天，巨噬细胞M1 型及M2 型表达均增加，在损伤的第7 和14 天以M1 型占主导，而在慢性疼痛中则以M2 型为主，促进组织修复。因此，巨噬细胞M1 型及M2 型的极化比例可能是调控急性疼痛转为慢性疼痛的主要原因之一。

（2）调控炎症相关通路：Piezo 也可通过信号

通路对炎症反应进行调控。巨噬细胞表面Toll 样受体4 (Toll-like receptor 4, TLR4)，在TLR4 配体的触发下，可与巨噬细胞上的Piezo1 结合，导致Ca2+内流，激活TLR4 信号通路，TLR4 活化后可激活髓样分化因子88 (myeloid differentiation factor 88,MyD88)，其下游的I κB 激酶 (I κB Kinase, IκK) 可促使κB 抑制蛋白 (inhibitor of nuclear factor κB, IκB)发生磷酸化，与NF-κB 解离，进而使NF-κB 转移到细胞核内，启动炎症因子基因转录，产生炎症因子。因此，抑制TLR4/MyD88/NF-κB 信号通路可治疗炎症反应引起的NP。

研究发现，一方面，Piezo1 激动剂可使TLR4 的表达增加，促进巨噬细胞对炎症因子的释放；另一方面，在被细菌感染大鼠的巨噬细胞的研究中证实，缺乏TLR4 的巨噬细胞Piezo1 表达减少，这表明Piezo1 和TLR4的表达具有一致性。由此可见，Piezo1 蛋白能够通过对TLR4 信号通路的调控作用，影响炎症反应，进而在缓解NP 方面展现出潜在的重要价值。

Piezo1 在对巨噬细胞极化的调控当中，其并非直接对巨噬细胞的极化产生影响，主要通过调控细胞内的信号通路而产生调控作用。Piezo1 激活后可促进NF-κB 的产生，使巨噬细胞向M1 型极化，同时抑制Janus 激酶-信号转导及转录激活蛋白6 (Januskinase-signal transducer and activator of transcription 6,JAK-STAT6) 信号通路，继而抑制巨噬细胞向M2 型极化。而其中更多的信号仍待进一步考证。

来源：黄文静,粟胜勇,王甜.Piezo机械敏感阳离子蛋白在神经病理性疼痛的调控作用[J].中国疼痛医学杂志,2025,31(09):696-702.DOI:CNKI:SUN:ZTYZ.0.2025-09-007.