过去半个世纪，ASCO的成长期代表了乳腺癌治疗的分水岭，这个时期，古老教条被推翻，被生物学驱动的治疗方法所取代。从局部治疗——远处复发——死亡的疾病历程，发展为病人选择局部治疗，到接受越来越有效和更具针对性的系统治疗。

乳腺癌，可能比其他实体瘤，更多受到基本生物学概念临床假说应用的影响。强调局部控制首要地位的Halstedian假说的革命性推翻，导致局部治疗以及辅助全身治疗的重大改变。而且，在系统治疗仍由经验主义主导的一段时期，乳腺癌一马当先开始应用靶向生物治疗，一段时期后，靶向治疗才成为肿瘤学的热门。

本文将回顾半个世纪以来的乳腺癌进展：局部治疗的革命；细胞毒化疗药物在局部和晚期疾病中的应用；雌激素受体生物制剂的发现和治疗性开发；雌激素受体生物制剂用于乳腺癌的预防；靶向药物。最后，还将探讨乳腺癌治疗存在的挑战。

医脉通节选全文的部分内容，进行编译报道，以飨读者。全文下载：J Clin Oncol 2014 Jun 2

局部治疗

乳腺癌局部治疗已经发生改变，主要是疾病的生物学理解和临床表现发生了改变。从NSABP和Milan组的关键性临床试验开始，乳腺癌根治术被改良根治术取代，最终保乳手术伴乳腺癌放疗成为某些人群局部治疗的首选方法。保乳手术最初记录是在20世纪90年代，保乳的比例成为乳腺癌治疗的质量指标。

最近，乳房切除术（单侧或双侧）在美国有逐渐增长的趋势，这一趋势缘于乳房切除术技术和重建技术的发展，基因检测和术前MRI更多的应用，以及患者有关的种族、社会和文化等因素。同时，保乳手术的局部复发率也在急剧下降，主要是手术和放疗技术的改进以及辅助全身治疗进步的结果。

局部晚期和可手术乳腺癌的新辅助化疗已经成为局部治疗的一个重大发展。在未来几年，更为有效的新辅助化疗方案、新分子和成像技术的发展将无疑会导致局部治疗的更加个体化。近期，FDA接受pCR在新辅助治疗中的应用，作为治疗受益和加速药物批准的生物标志物。

基因分析/分子分型和局部复发的关联是一个令人兴奋的发展，这将是未来局部个体化治疗的很有前途的方法。

化疗

在20世纪60年代，细胞毒药物的几种组合方案提出并得到验证。五药Cooper方案由于其高缓解率变得相当流行；阿霉素在1967年被引入临床试验，在20世纪70年代初被认为是乳腺癌的最有效药物；蒽环类药物组合后环磷酰胺（多柔比星+环磷酰胺，以及氟尿嘧啶，阿霉素和环磷酰胺），以及联合化疗方案已经成为转移性疾病和辅助治疗的标准。20世纪70年代和80年代，许多新的细胞毒药物出现，但是没有特别满意的结果。紫杉类药物的出现是乳腺癌系统治疗的重要里程碑，紫杉醇和多西他赛显示出类似于甚至超过蒽环类的疗效。随后，常规使用联合化疗方案治疗转移性乳腺癌开始受到质疑，一项大型随机试验比较单药阿霉素、单药紫杉醇和两药联合的疗效，表明联合方案可产生更好的缓解率和更长的疗效，但是总生存期没有差异。

紫杉类药物引入后，其他细胞毒药物也发展起来：长春瑞滨和其他长春碱类，吉西他滨，卡培他滨，伊沙匹隆和艾瑞布林。这些药物已经进入转移性乳腺癌的治疗中。联合和序贯治疗的临床试验一直在发展中。

ER+乳腺癌

在20世纪60年代和70年代，ER和PR被确定为两个关键的预后标志物，并可预测抗雌激素治疗的疗效。ER表达与其他重要的临床和病例特征密切相关，包括肿瘤分级、HER2表达、复发风险，以及辅助化疗的获益，有助于确定乳腺癌的重要临床亚型。

目前，内分泌治疗是ER阳性乳腺癌的中流砥柱。选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬或芳香化酶抑制剂5年治疗可降低ER阳性早期乳腺癌的复发和提高总生存期，已经成为全球治疗的标准。最近数据显示，更长时间的辅助内分泌治疗——高达10年——可降低肿瘤复发和提高生存。

HER2+疾病

在20世纪80年代后期，HER2基因扩增被认为是早期乳腺癌预后不良的预后标志物。虽然回顾性研究表明辅助蒽环类方案的有效性，但是HER2阳性乳腺癌治疗的革命是靶向单克隆抗HER2抗体曲妥珠单抗的出现。1998年，一项随机临床试验显示曲妥珠单抗添加到标准化疗方案中带来前所未有的改善，到2005年，辅助曲妥珠单抗治疗改变了HER2阳性疾病的现状，大幅度提高了无病生存和总体生存。

转移性疾病和辅助方案中会发生曲妥珠单抗耐药，从2007年开始，一些新药物面世，包括小分子酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼，抗HER2-HER3双抗体帕妥珠单抗，以及T-DM1。

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