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长效注射药可有效治疗精神分裂症

发布时间：2012-05-23 | 来源：医脉通

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2012年5月11日（费城，宾夕法尼亚州）— 根据研究者在美国精神病学会（APA）2012年年会报告的一项最新大型试验的几次陈述，肌内注射剂阿立哌唑是精神分裂症长期维持治疗的一种安全并且可耐受的选择。

在疗效分析期间，研究者发现与接受安慰剂的参与者相比，每月一次注射阿立哌唑肌内的成人门诊患者至复发的时间显著延迟较多，并且复发率显著较低。

“疗效非常、非常好，这不是什么令人吃惊的结果，”首席作者John M. Kane医学博士在接受Medscape医学信息采访时说，他来自纽约Glen Oaks 的Hofstra North Shore–Long Island Jewish医学院，并且是Glen Oaks的Zucker Hillside医院的精神科主任。

Dr. John Kane

  “令我们感到有些吃惊的是该研究很快就出现了阳性结果，在研究还没结束时就已有了稳健的结果。”Kane医师说。

  他报告，根据预先确定的标准，显著的疗效导致了该试验提前终止。这使得患者可以结束持续较长时间的安慰剂暴露。

  在关于安全性和耐受性问题的陈述中，研究者发现，大部分治疗相关不良事件（AE）为轻度或重度，阿立哌唑组仅4%患者和安慰剂组仅7%患者报告了严重AE。

  “我希望能够有另一种长效注射剂型，在这种情况下，这种药物应该特别能被患者良好耐受，并且在我看来，是对早期患者特别有效的药物，因为您想让任何可能影响患者健康或远期转归的不良效应风险降至最低，因此增加这种药物极具价值。”Kane医师说。

  “总体上，长效注射药物是一种非常重要的治疗方式，但在美国尚未得到充分应用。因此，拥有另一种剂型还有望帮助我们增加这些药物的总体应用。”

  该研究的初步疗效结果也已发表在《临床精神病学杂志》5月刊上。

  依从性是关键

  “长期疾病管理是治疗美国近220万患精神分裂症成人的终极目标。”

  “患者经历的每一次复发都有可能导致他们的心理和生理健康恶化。”他补充道。

  当前治疗精神分裂症的首选方式是长期应用抗精神病药物，这使得药物依从性成为“治疗成功的一个重要因素。”研究者写道。

  他们指出，长效注射抗精神病药物“具有改善依从性的潜力”，因为它们可消除每日用药的需要。

  Kane医师和同事于2010年在《美国精神病学杂志》上发表的研究结果显示，长效注射奥氮平（每2周用一次）与其每日口服剂型在精神分裂症的维持治疗方面一样安全有效。那项研究纳入了1000多例成人门诊患者。

  在当前的研究中，研究者尝试比较注射阿立哌唑（一种多巴胺部分激动剂）与安慰剂的安全性和疗效。

  “阿立哌唑肌内注射剂以悬浮液的方式被注射入臀肌，阿立哌唑的持续浓度超过1个月，获得的稳态浓度与每日口服阿立哌唑剂型所获得的稳态浓度相当。”研究者写道。

  在当前的研究中，403例18-60岁的精神分裂症门诊患者以2:1的比例被随机分配接受300 mg或400 mg阿立哌唑肌内注射剂（n=269，男性占60.2%，平均年龄40.1岁）或匹配的安慰剂（n=134，男性占59%，平均年龄41.7岁），计划进行52周的维持治疗期。

  所有既往未接受过口服阿立哌唑的患者在4-6周的转换期换用该药的单一疗法（10-30 mg/d）。然后是4 -12周的口服稳定期，再然后是注射剂稳定期。在注射剂稳定期，患者每4周接受1次阿立哌唑注射，为期3个月（头2周用口服剂型）。

  只有在此终点达到稳定性标准后，患者才被允许进入第4期（该期包括随机分组）。所有患者的“平均患病时间为14年。”Kane医师报告。

  4期分析的主要转归指标是至即将复发（包括临床加重）的时间，通过临床整体印象-严重度（CGI-S）量表评分≥5、阳性和阴性症状量表（PANSS）综合评分增加、暴力行为以及CGI量表第2部分自杀严重度（CGI-SS）评分≥4来衡量。

  评估安全性和耐受性的指标包括代谢参数和体重的变化，以及锥体外症状评定量表、异常不自主运动量表（AIMS）、Simpson-Angus量表（SAS）和Barnes Akathisia评定量表（BARS）的评分变化。

  此外，一个独立数据监测委员会（IDMC）计划进行2项中期分析，第一项计划在出现64例即将复发事件后进行。如果疗效显示至少为0.001的水平时，IDMC可以选择终止试验。

  对体重影响轻微

  在首项中期分析和最终分析中，接受注射阿立哌唑的患者至即将复发的时间比接受安慰剂的患者显著延迟较多（两次分析期的P值均＜0.0001）.

  在最终分析中，治疗组即将复发的发生率也显著较低[分别为10.0%对39.6%，风险比（HR）为5.0，95%可信区间（CI）为3.15-8.02，P＜0.0001]。

  接受阿立哌唑的患者CGI-S评分显著好于接受安慰剂的患者（P＜0.0001）。

  尽管阿立哌唑组的平均PANSS总分保持不变，但安慰剂组的评分显著变差（平均变化1.4对11.6，P＜0.0001）。

  大多数治疗相关AE被认为是轻度或重度。仅4.1%接受阿立哌唑的患者和6.7%接受安慰剂的患者报告了严重AE。

  超过5%参与者报告的AE包括失眠（阿立哌唑组10%对安慰剂组9%）、震颤（5.9%对1.5%）、头痛（5.9%对5.2%）、焦虑（5.9%对7.5%）和静坐不能（5.6%对6.0%）。

  3.0%接受阿立哌唑的患者和3.7%接受安慰剂的患者报告了注射部位疼痛。体重增加（定义为较基线增加＞7%）见于阿立哌唑组6.4%的患者和安慰剂组5.2%的患者。

  “在所有研究阶段，我们观察到患者的体重平均变化轻微。”研究者报告。“实验室值或空腹代谢参数没有异常的变化。”

   正在接受FDA审查

  阿立哌唑组和安慰剂组因治疗相关AE而退出研究的患者比例分别为7.1%和13.4%。

  根据Robert D. McQuade（理学博士，大冢制药公司全球医学、法规事务和科学联盟执行副主席），去年夏天，这种阿立哌唑剂型已向美国食品和药物管理局（FDA）申请上市。目前正在接受FDA审查。

  “如果获得FDA批准，阿立哌唑肌内注射剂将会为精神分裂症提供一种新的长效抗精神病治疗选择，其风险-获益特征与当前可用的选择不同。”研究者写道。

  “我认为，由于这种剂型良好的耐受性，因此这是众多方法中极其重要的一部分。我们没有看到这些药物的疗效存在显著差异。因此，当我们在选择药物时，我认为我们需要关注耐受性，因为耐受性往往决定远期转归。”Kane医师说。

  McQuade医师报告这一患者群体可以选择被纳入另一项研究，该研究将继续采集远期安全性数据。

  作用机制独特

  “开发和证明能够被FDA批准的阿立哌唑疗效是一种受人欢迎的开发，并且其长效剂型给我们提供了另一种治疗选择。” Jeffrey Lieberman医学博士在接受Medscape医学新闻采访时说，他是纽约市哥伦比亚大学内科医师和外科医师学院的教授和主席，并且是哥伦比亚大学医学中心纽约–Presbyterian医院的精神科主任。

Dr. Jeffrey Lieberman

  Lieberman医师没有参与这项研究，他还是APA的候任主席。他同意依从性是治疗精神分裂症患者和相关精神病病症的最大问题之一。

  “大部分复发发生和加重是由于停用或没有持续服用药物。涉及药物长效剂型的治疗给药模式因而已被研发出来。”他解释道。

  他指出，利培酮、帕利哌酮和奥氮平目前已研制出长效剂型，但阿立哌唑的作用方式与上述药物不同。

  “所有抗精神病药物都是通过调节多巴胺-2受体的多巴胺神经传递而起作用，但它们在药理动力学上起作用的方式有轻微差异。阿立哌唑是唯一一种通过激动部分多巴胺-2受体而起作用的药物。”他解释道。

  “因此，在这种意义上来说，这不仅仅是另一种选择，而是有上述独特作用机制的另一种选择。”

  欢迎，但不意外

  Lieberman医师还说这项研究如意料中实施：在已稳定用口服抗精神病治疗的患者的维持治疗方面，肌内注射剂阿立哌唑是一种有效药物。

  “目前尚未研发出能够马上起效并且可有效维持治疗的抗精神病药物。因此现在这项研究不会令人感到意外。实际上，如果这种剂型不起作用反而会令人感到意外。” Lieberman医师说。

  他指出即使这项研究的设计类型是FDA注册惯用的类型，“对临床医师也不会特别有用。”

  “这种设计对监管目的有帮助，因为FDA希望看到一种有活性的药物，并且比非活性治疗更好。但临床医师实际上不关心这些。”

  Lieberman医师说每个人真正想要知道的是如何比较一种药物与其他药物。

  “有效性相当吗？或者比目前已上市的活性比较药物和目前的标准治疗更有效？”他提出了问题。

  “坦白的说，我们正在寻找‘仿制’较少的治疗，这些治疗更多的是一样的。我们所需要的药物除了疗效更好和副作用更少以外，应该还能够提供更多的附加价值。”

  总体上，他说注射阿立哌唑长效剂型是“另一种受欢迎的选择”，特别是因为其独特的药动学作用机制。

  然而，“知道如何比较这种药物与其他药物长效注射剂型在临床实践中的应用总是好的。这些文章，尽管从监管的角度来说是重要的，但几乎没提供什么新的和有意思的信息。”他总结道。

  这项研究得到了大冢制药公司发展和商业部（这个部门和H. Lundbeck A/S.合作生产这项研究所用的药物）的支持。Kane医师报告他一直是大冢制药公司的顾问。Lieberman医师披露没有相关的财务关系。

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