2020年11月16日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布信息，警示吡非尼酮的严重肝损伤风险并提出了治疗建议。

　　严重肝损伤病例

　　吡非尼酮（商标名Esbriet）是一种抗纤维化和抗炎药，用于治疗特发性肺纤维化。目前已知吡非尼酮常会导致转氨酶（ALT和AST）升高，在罕见的情况下还伴有胆红素升高。

　　欧洲最近的一项安全性数据评估发现了数例与吡非尼酮有关的严重药物性肝损伤上市后报告，包括个别死亡病例。报告的事件包括肝炎、肝损伤和肝衰竭。严重肝损伤报告被认为是不常见的（在服用吡非尼酮的人群中发生率可从1/100到1/1000），吡非尼酮对于获批适应症的获益-风险比仍然是正向的。虽然病因尚不清楚，但特异性反应可能是使用吡非尼酮后产生药物性肝损伤的潜在原因。

　　新的风险最小化建议

　　根据评估结果，吡非尼酮产品信息中关于潜在肝毒性的现有警告将得到加强，以纳入吡非尼酮引起的临床相关药物性肝损伤的风险。虽然治疗前和治疗期间肝功能监测的建议没有改变，但将增加新的建议，以尽量减少吡非尼酮用药患者的风险。产品特性概要新增了警告，要求对报告了症状或出现临床指征表明可能为肝损伤的患者立即进行肝功能检测，必要时调整吡非尼酮剂量或停止治疗。已发送了致医生函，告知医生上述信息，并对教育材料和处方者清单（prescriber checklist）进行了更新，以反映新的建议。此外，还引入了一份有针对性的调查问卷，吡非尼酮的上市许可持有人将使用该问卷随访医务人员，以获得其报告的严重肝损伤病例的进一步细节。

　　死亡病例详情

　　文献^1,2报道了2例与吡非尼酮有关的药物性肝损伤致死病例。药物性肝损伤和随后的肝衰竭分别发生在开始吡非尼酮治疗后1个月和12个月。病例1，患者表现为急性肝衰竭和3级肝性脑病，并伴有肝功能检测值升高、黄疸和精神状态改变。停用吡非尼酮后，患者（无导致急性肝衰竭的其他明显原因）出现器官衰竭并死亡，尸检发现与药物性肝损伤一致。病例2，患者接受吡非尼酮治疗1年后，开始同时使用埃索美拉唑治疗，3天后出现转氨酶升高。停用两种药物，但患者仍因黄疸、瘙痒、恶心和疲劳而住院，并伴有转氨酶的进一步升高。肝活检显示药物性肝损伤，患者死于败血症、乳酸性酸中毒和多器官衰竭。埃索美拉唑是已知的细胞色素P450酶底物，这些酶在吡非尼酮代谢中很重要，该研究的作者假设这可能导致了潜在的药物相互作用。

　　MHRA建议，在开始使用吡非尼酮治疗前进行肝功能检测（ALT、AST和胆红素），用药期间的前6个月每月进行一次，之后每3个月一次。患者如出现可能提示肝损伤的症状，包括疲劳、厌食、右上腹部不适、深色尿或黄疸，应进行临床评估和肝功能检测。如果转氨酶显著升高或出现肝损伤的临床体征和症状，请根据以下内容调整用量或中断治疗。

　　转氨酶异常的用量调整

　　转氨酶实验室检测值达正常上限（ULN）3~5倍，无胆红素升高：

　　● 排除其他原因。

　　● 密切监测病人。

　　● 考虑停用其他与肝毒性相关的药物。

　　● 如果患者使用了与吡非尼酮代谢有关的CYP同工酶抑制剂，请考虑可能的药物相互作用，例如：氟伏沙明（CYP1A2）、胺碘酮（CYP1A2和CYP2C9）、氯霉素（CYP2C19）和氟西汀（CYP2D6）。

　　● 如果临床适宜，减少吡非尼酮的用量或中断治疗。

　　● 一旦肝功能检测值恢复到正常范围内，如果患者耐受，将吡非尼酮的用量重新加大到推荐日剂量。

　　转氨酶实验室检测值达正常上限（ULN）3~5倍，伴高胆红素血症或肝损伤的临床症状或体征：

　　● 永久停用吡非尼酮；不得再次使用。

　　转氨酶实验室检测值高于正常上限（ULN）5倍：

　　● 永久停用吡非尼酮；不得再次使用。

　　有关肝损伤风险的进一步信息

　　在吡非尼酮的临床开发过程中已观察到治疗引起的肝脏不良事件的累积发生率增加，其中大多数是实验室检测值异常，没有临床症状和体征。吡非尼酮禁用于重度或终末期肝病患者。

　　参考文献

　　1.Verma N and others. ‘Drug idiosyncrasy due to pirfenidone presenting as acute liver failure: Case report and mini-review of the literature’. Hepatol Commun 2017; volume 2: pages 142–147. 

　　2.Benesic A and others. ‘Acute liver failure during pirfenidone treatment triggered by co-medication with esomeprazole’. Hepatology 2019; volume 70: pages 1869–71. 

　　（英国药品和健康产品管理局MHRA网站）

　　原文链接：

　　https://www.gov.uk/drug-safety-update/pirfenidone-esbriet-risk-of-serious-liver-injury-updated-advice-on-liver-function-testing

　　

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)